hbv含義和意義北京酒精肝醫(yī)院

1、HBV的含義和意義,北京京科肝泰醫(yī)院,重組乙肝疫苗（中國倉鼠卵巢細胞，CHO）在成人體內(nèi)細胞與體液免疫反應(yīng),研究背景與目的,乙肝是危及中國人群的極其重要的傳染病之一。最近20年來，對新生兒進行了乙肝疫苗接種，中國青少年（＜20歲）的乙肝感染率和患病率顯著下降。然而，就成人的乙肝免疫預(yù)防而言，仍有許多問題有待于解決，包括免疫應(yīng)答效果、影響因素及其他問題目的:評估CHO乙肝疫苗（10 ug和20 ug）對成人的免疫影響,W. Zhang

2、, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,方法,共入組642例未接種乙肝疫苗、乙肝五項為陰性的成人（年齡為18~45歲）研究受試者被隨機分為2組，根據(jù)0-1-6個月的接種時間表分別接種CHO乙肝疫苗10 ug和20 ug第3次接種乙肝疫苗后1個月，采集各例受試者的血液進行檢查要求抗-HBs陰性的人群檢測HBV DNA其中153例受試者被采集血液，進行淋巴細胞培養(yǎng)應(yīng)用酶聯(lián)免疫

3、斑點（ELISPOT）檢測淋巴細胞產(chǎn)生的白細胞介素-4、及γ-干擾素的斑點數(shù)量,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,表1. 接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,P＜0.01,,接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02

4、.,表2. 接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體滴度(mIU/ml) 比較,P＜0.01,接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體滴度(mIU/ml) 比較,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,P＜0.01,接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug白細胞介素-4斑點數(shù)量,表5. 接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的IL-4斑點

5、數(shù)量 (mIU/ml),W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,P＜0.0001,不同抗-HBs 水平的白細胞介素-4斑點數(shù)量,表7. 不同抗-HBs滴度的IL-4斑點數(shù)量,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,P=0.193,不同抗-HBs 滴度的IFN-γ斑點數(shù)量,表8. 不同抗-HBs滴度的IFN-γ斑點數(shù)

6、量,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,結(jié)論,接種CHO乙肝疫苗20 ug組的體液免疫及細胞因子應(yīng)答優(yōu)于10 ug組。對于成人CHO乙肝疫苗接種，應(yīng)優(yōu)先接種20 ug,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,聚乙二醇干擾素α-2a（180 ug/48周）耐受性良好、治療依從率高：NEPTUNE研究結(jié)果,J.D

7、Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,NEPTUNE研究:一項2×2 析因非劣效性研究,目的：NEPTUNE研究旨在評估PEG-IFNα-2a 90 ug/周或180 ug/周持續(xù)24周或48周對HBeAg-陽性乙肝患者的療效及安全性治療期間及治療8周后評估不良事件（AE），整個研究期間評估嚴重不良事件（SAE）,,PEG-IFNα-2a 180 ug/周N=141,

8、隨訪,進一步隨訪,PEG-IFNα-2a 90 ug/周N=144,隨訪,進一步隨訪,0,24,48,72,周,PEG-IFNα-2a 180 ug/周N=130,隨訪,PEG-IFNα-2a 90 ug/周N=132,隨訪,,,篩查-35 天~-1 天,,,,,,,,,,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,PEG-IFNα-2a 180 ug/48周治療后應(yīng)答率最

9、高（NEPTUNE 研究),,與較低劑量及較短療程相比，已批準的PEG-IFNα-2a治療方案對HBeAg-陽性患者最有效，最能使其獲益,90 ug/周，持續(xù)24周N=142,180 ug/周，持續(xù)24周N=140,90 ug/周，持續(xù) 48周N=132,180 ug/周，持續(xù)48周N=130,N=人群（患者符合納入/排除標準）,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,所

10、有治療組完成率均高,81%,83%,90 ug/24周N=140,180 ug/24周N=136,90 ug/48周N=136,180 ug/48周N=136,患者接受為期24周的治療,患者接受為期48周的治療,91%,88%,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,各治療組AE、SAE、劑量調(diào)整及撤藥情況,J.D Jia, et al. Hepatol Int 201

11、1; 5: 19. FC01-03.,總結(jié),該研究獲得的安全數(shù)據(jù)與已知的PEG-IFNα-2a對乙肝患者的安全性數(shù)據(jù)相一致 PEG-IFNα-2a較大劑量及較長療程不會增加嚴重不良事件（SAE）所有治療組的SAE因此PEG-IFNα-2a較大劑量及較長療程的耐受性良好，且對依從性沒有影響對HBeAg-陽性乙肝患者而言，與較低劑量及較短療程相比，已批準的PEG-IFNα-2a 180 ug /周、持續(xù)48周的治療方案最有效，最能使患

12、者獲益,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,恩替卡韋治療亞洲初治慢乙肝患者長期病毒抑制、耐藥和組織學(xué)改善情況（來自研究ETV-022/-027/-091）,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,長期ETV對亞洲HBeAg（+）患者的療效亞組分析,94例亞洲患者入組研究 : —最初在ETV-022研

13、究中接受ETV治療 —隨后入組 ETV-901研究，ETV-022和ETV-901研究治療間隔≤35天 —長期組織學(xué)分析包括ETV-022、027及091患者,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,5年治療期間實現(xiàn)HBV DNA＜300 copies/ml 的亞洲患者比例,第1年 第1年 第2年 第3

14、年 第4年 第5年,HBeAg（+） ETV長期隊列研究 (ETV-022 ETV-091),,,80,40,60,20,,,,,,,,,69%,59%,84%,90%,0,,100,,,93%,95%,,,ETV-022,實現(xiàn)HBV DNA＜300 copies∕ml的患者比例（%）,n= 140/204* 55/94? 78/93

15、 79/88 67/72 63/66,*所有亞洲患者均源于Ⅲ 期研究ETV-022；第1年時，69%的患者實現(xiàn)HBV DNA＜300 copies/ml.?在入組長期亞洲隊列研究的患者中，第1年研究結(jié)束時，69%的患者實現(xiàn)HBV DNA＜300 copies/ml.,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰/血

16、清學(xué)轉(zhuǎn)換的亞洲患者比例,在第1年和第2年時，ETV-022研究中實現(xiàn)HBV DNA＜0.7 mEq/ml 和HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者終止治療，未入組該亞洲患者分析,第5年，40%的患者實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰，18%的患者實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,亞洲患者隊列研究的長期累計安全性(n=94),*發(fā)生于10%以上患者的最常見不良事件包括：胃腸道疾

17、?。?7%)、呼吸系統(tǒng)疾?。?9%）、頭痛（22%）、 咳嗽（24%）、腹瀉（17%)、流感i（20%）、鼻咽炎（18%）和發(fā)熱（16%）。?死亡原因如下：肝臟疾?。?）；肝功能衰竭（1）；心血管疾病（1）； 摩托車交通事故（2）；汽車交通事故（2）、未知（1）。無死亡歸因于研究者采取的研究治療。?ALT flare=ALT＞2×基線 ALT和＞10×ULN.,TT Chang, et al. Hepatol

18、Int 2011; 5: 119. PP05-65.,基線、第1年及3~7年時的Knodell壞死性炎癥及Ishak 纖維化評分分布,,Knodell 壞死性炎癥評分, n=38,患者例數(shù)（n）,*Median time of long-term biopsy 282. 6 weeks.,,,,,,,,,,≥10,7-9,,4-6,,0-3,,患者例數(shù)（n）,,,,,,,,,,6,,,,,,,,,,,,,,,6 5

19、 4 3 2 1 0 Missing,,Ishak纖維化評分, n=38,基線 48 周 長期*,基線 48 周 長期*,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,長期ETV治療對HBeAg（+）亞洲患者的療效

20、分析: 結(jié)果總結(jié),對于亞洲患者，長期ETV治療可持久抑制HBV DNA復(fù)制 —95%患者可以實現(xiàn) HBV DNA＜300 copies/ml5年可使76%患者獲得ALT復(fù)常5年40%患者實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰及18%患者實現(xiàn)HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換在這項隊列研究中，沒有患者發(fā)生ETV基因型耐藥安全性與既往經(jīng)驗相一致,.,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,恩替卡

21、韋治療ADV經(jīng)治患者的療效及安全性—48周研究結(jié)果,JL Hou, et al. Hepatol Int 2011; 5: 147. PP05-152.,ETV治療ADV經(jīng)治患者的療效及安全性,入選154例合并代償性肝臟疾病、曾接受ADV單藥治療＞12周的CHB患者，接受ETV0.5mg/d或1.0mg/d治療（由研究者選擇），48周評估療效基線特征：,*2例患者的基線HBeAg 缺失ETV, 恩替卡韋; ADV, 阿德福韋酯,J

22、L Hou, et al. Hepatol Int 2011; 5: 147. PP05-152.,ETV治療ADV經(jīng)治患者療效及安全性—48周研究結(jié)果,62%的患者獲得HBV DNA＜50 IU/ml，74%ALT 復(fù)常率,?2例患者的基線HBeAg缺失,JL Hou, et al. Hepatol Int 2011; 5: 147. PP05-152.,結(jié)論ETV治療ADV經(jīng)治患者的安全性與全球注冊研究結(jié)果相一致無患者因不良事

23、件而終止ETV治療,替諾福韋 (TDF)治療HBeAg-陽性及HBeAg-陰性亞洲CHB患者4年療效及安全性,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,目的與方法,目的：評估替諾福韋對參與替諾福韋酯關(guān)鍵研究102（HBeAg-）和103（ HBeAg+）的亞洲CHB患者的療效及安全性方法：患者被按照2:1的比例隨機分入雙盲替諾福韋（TDF）300 mg 或阿德福韋酯（ADV）

24、10 mg 組（1次/日），持續(xù)48周48周時，完成雙盲期的患者開始進入開放標簽替諾福韋研究前瞻性地對病毒學(xué)（HBV DNA＜400 copies/ml [69 IU/ml]）、生物化學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答進行評估 定時檢測HBV DNA和實驗室參數(shù)（第1年，每4周；第2年，每8周；此后根據(jù)每年耐藥監(jiān)測結(jié)果，每12周）,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,,,,,,替諾福韋關(guān)鍵

25、研究102（HBeAg-）和103（HBeAg+）Ⅲ期研究設(shè)計,替諾福韋300 mgN=250 & N=176,阿德福韋酯10 mgN=125 & N=90,N=112N=84,,,雙盲 第1年 開放標簽 第8年,替諾福韋300 mg,替諾福韋300 mg,N=235N=154,,治療前肝臟活

26、檢,48周肝臟活檢,72周,240周肝臟活檢,384周,192 周,隨機分組2:1,患者如在72周時HBV DNA確認≥400copies/ml，則可以選擇加用FTC治療,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,參與關(guān)鍵研究的亞洲患者情況,189例（29%）亞洲患者和452例非亞洲患者入組2項關(guān)鍵研究，亞洲患者中 95例HBeAg陽性，94例HBeAg陰性166例基因B

27、/C型68%男性平均年齡40歲在178例符合繼續(xù)進行開放標簽研究的亞洲患者中，163例患者進入開放標簽研究，89%的患者完成為期192周的研究,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,基線特征,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,亞洲患者與非亞洲患者療效對比（192周治療中分析）,E, Gane et al.

28、Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,亞洲患者的血清學(xué)應(yīng)答(治療中分析),1 2 3 4,年,,,,,17,18,19,26,患者比例（%）,1 2 3 4,年,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,TDF治療期間的安全性及耐受性,E

29、, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,結(jié)論,在為期192周的研究期間，TDF治療在亞洲患者中具有持久的抗病毒活性，良好的耐受性，未出現(xiàn)耐藥性TDF治療在亞洲及非亞洲患者中的安全性及療效相似,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,替諾福韋酯vs恩曲他濱+替諾福韋酯治療阿德福韋酯經(jīng)治CHB患者168周療效,M. Man

30、ns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106,目的:評估2種治療方案在曾接受ADV治療的CHB患者中的療效 —抗病毒療效（HBV DNA≤400 copies/ml） —安全性事件 —發(fā)生耐藥突變治療方案 —TDF 300 mg QD（選擇性加用FTC

31、 200 mg） —TDF 300 mg QD+FTC 200 mg QD 固定組合方案病毒學(xué)失敗定義為HBV DNA≥400 copies/ml,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,替諾福韋300 mg(TDF),24周,恩曲他濱 200 mg/替諾福韋 300 mg (FTC/TDF),雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL

32、 FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,,,,,48周,96周,168周,3.5 年研究最終結(jié)果,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106,隨機分組1:1,研究設(shè)計,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01

33、-03.,OL: open label兩組患者在24周后確認HBV DNA≥400 copies/ml,則改為FTC/TDF,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106168周時的平均HBV DNA(log10 copic/ml),M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效

34、 :研究GS-US-174-0106168周時的血清學(xué)情況,*末次觀察推進（LOCF）分析法,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,耐藥情況： 168周無檢測到耐藥,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106安全性數(shù)據(jù)總結(jié),M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-

35、03.,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106結(jié)論,168周時，2個治療方案的療效及安全性相當(dāng)未發(fā)生嚴重藥物相關(guān)不良事件病毒抑制獨立于先前ADV或LAM相關(guān)的突變上述數(shù)據(jù)支持TDF應(yīng)用于曾接受ADV治療的人群,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,替比夫定＋阿德福韋酯聯(lián)合治療YMDD變異的HBeAg陽性慢乙肝患

36、者1年結(jié)果,0,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,研究背景,YMDD變異的HBeAg陽性慢乙肝患者一般很難治療，指南推薦采用聯(lián)合治療阿德福韋酯與拉米夫定或替比夫定沒有交叉耐藥研究目的: 評估在GLOBE/015研究中接受拉米夫定或替比夫定單藥治療2-3年后發(fā)生YMDD變異的患者采用替比夫定＋阿德福韋酯聯(lián)合治療1年的療效和安全性,YM Wang, et

37、 al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,研究設(shè)計,,基線,,第一組,第二組,007(GLOBE)+015研究N=1699隨機雙盲實驗,替比夫定,2年,拉米夫定,在這38例HBeAg患者中，16 例持續(xù)使用替比夫定治療165周，22 例先在GLOBE /015研究中使用拉米夫定治療104周然后進入2303研究接受替比夫定治療65周在進入2303A1亞組研究之前，這些患者至少連續(xù)47周HBV

38、 DNA陽性（>300 copies/ml），97.4%發(fā)生病毒學(xué)突破并證實出現(xiàn)YMDD變異（M204I、M204V或混合變異）,替比夫定,替比夫定,替比夫定+阿德福韋,,,,2303 IIIb期延長研究N=1299104周,2303A1亞組研究N=4052周HBeAg陽性患者38例HBeAg陰性患者2例,替比夫定+阿德福韋,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-0

39、5-117.,基線特征,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,替比夫定+阿德福韋聯(lián)合治療12、24、52周時HBV DNA水平顯著下降,血清HBV DNA從基線下降的變化平均值（ log10 copies/ml ）,12周,24周,52周,P<0.001,P<0.001,P<0.001,-5.362,-5.072,-4.386,YM Wang,

40、 et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,HBV DNA檢測不到,ALT復(fù)常,HBeAg轉(zhuǎn)陰,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,患者比例（%）,替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療YMDD耐藥突變HBeAg陽性慢乙肝患者52周療效,20/38,21/29,9/38,6/38,替比夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療YMDD耐藥突變HBeAg陽性患者52周療效,YM Wang, et al. Hepatol Int 2

41、011; 5: 137. PP-05-117.,治療期間HBV DNA水平下降情況,之前應(yīng)用拉米夫定治療所有患者(HBeAg陽性)之前應(yīng)用替比夫定治療,12周,24周,52周,-3,-4,-5,-6,-7,血清HBV DNA從基線下降的變化平均值（ log10 copies/ml ）,-3.934,-4.943,-4.693,-5.362,-5.072,-4.386,-5.008,-5.595,-5.938,YM Wang, e

42、t al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,安全性小結(jié),替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療52周，沒有誘導(dǎo)出現(xiàn)新的變異或阿德福韋酯相關(guān)耐藥變異（N236T，A181V/T）聯(lián)合治療的耐受性良好，沒有患者死亡或因不良事件而停止治療不良反應(yīng)少而輕微，沒有患者出現(xiàn)肌病、橫紋肌溶解癥、乳酸性酸中毒、周圍神經(jīng)病變和腎功能損害,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137.

43、PP-05-117.,結(jié)論,這是首項在替比夫定或拉米夫定長期單藥治療后出現(xiàn)YMDD變異的代償性慢性乙肝患者中評估替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療的研究，證實了這種聯(lián)合療法的可行性，也為慢性乙肝患者的優(yōu)化治療策略提供了新的有力循證替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療能快速強效抑制病毒，治療52周時，超過50%的患者HBV DNA檢測不到替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療安全耐受性良好，沒有患者死亡或因不良事件停止治療,,YM Wang, et al.