高血壓患者的他汀治療

1、高血壓患者的他汀治療,高血壓、高膽固醇—全球死亡的兩大主要危險因素,N=55,861,000,歸因死亡人數(shù)（萬人）,在全球14個地區(qū)進行的調(diào)查，該研究評估了常見危險因素與疾病負擔之間的關系，其中在歸因死亡的分析中，高血壓和高膽固醇位列“三甲”，是導致全球死亡的兩大重要危險因素,3.ezzati et al.lancet. 2002 Nov 2;360(9343):1347-60.,高血壓是ASCVD最重要的危險因素,全球30%的死亡

2、人口是死于腦卒中、心臟意外等心血管疾病,,,,,62％的卒中事件由高血壓直接導致,49％的心肌梗死由高血壓直接導致,,,導致,導致,,,30%,,,4. 2006年 第21屆國際高血壓學會( ISH 2006) 福岡宣言,,卒中,,心肌梗死,高血壓,中國人缺血性心血管病評分系統(tǒng)中血壓與心血管事件風險的相關性遠高于其他危險因素,,國家"十五"科技攻關項目協(xié)作組.冠心病與腦卒中綜合風險的評價與干預研究-國人缺血性

3、心血管病發(fā)病危險的評估方法及簡易評估工具的開發(fā)研究.中華心血管病雜志,2003,31(12):893-901.,患者比例 (%）,2009年CONSIDER研究，高血壓合并3個以上危險因素的患者為35.5%,1.http://conference.haoyisheng.com/10/1104/310070283.html 2. Data from GIWCC oral report,中國高血壓患者合并危險因素比例逐年升高,2

4、014年GIWCC會議公布最新調(diào)查結果，高血壓合并3個以上危險因素以上患者高達58%,患者比例 (%）,1992年CMCS 研究 高血壓合并3個以上危險因素為13.4%,,,,,危險因素包括：吸煙、脂代謝異常、糖代謝異常、肥胖、缺乏體力活動,老齡化日趨嚴重，現(xiàn)代快節(jié)奏生活方式的日益加重，正逐步增加中國高血壓患者的心血管風險,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10 年發(fā)生心血管事件風險 (%),收縮壓150-160TC

5、240-262,HDL33-35糖尿病吸煙,4,6,10,14,21,40,+,++,++,+,++,++,++,+++,++,++++,ECG-LVH,Framingham研究的一項結果： 高血壓患者易合并其他心血管危險因素， 且當合并其他心血管危險因素時，心血管風險倍增,0,126,4236302418,當高血壓患者的危險因素數(shù)量增多將導致發(fā)生心血管事件風險倍增,5.Kannel

6、 WB. AJH 2000;13:3S–10S,對降低ASCVD疾病的發(fā)病率和死亡率,血脂異常管理貢獻巨大,2014年美國Heart Disease and Stroke Statistics數(shù)據(jù)顯示，過去十年間，CVD發(fā)病率漸趨下降1 ，NLA指南指出，對此血脂異常管理功不可沒2,1.Go AS, et al. Circulation. 2013;129(3):e28-e292.6.Jacobson TA, et al. J C

7、lin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.,中國高血壓合并高膽固醇血癥患者雖然日趨增多但平均膽固醇水平仍低于西方,中國高血壓患者合并高膽固醇血癥比例近50%，但平均膽固醇水平比西方要低1。世界各地28個國家男女兩性平均膽固醇(TC濃度為5.8mmol/L。而我國男女兩性平均TC水平最低,為4.5 mmol/L）各研究中的人群LDL-c水平:,.趙冬教授 consider研究 http://conf

8、erence.haoyisheng.com/10/1104/310070283.html. 中國醫(yī)藥導報.2011;8(26):143.7.Zhao SP,et al. Atherosclerosis. 2014;233(2):707-12,中國糖尿病和代謝紊亂研究數(shù)據(jù)表明中國人群80%的LDL-C水平在130mg/dL以下,2007-2008年 (n=46239),16.Yang W, et al. Circulati

9、on 2012;125(18):2212-2221.,,,降壓+他汀：標本兼治，改變AS進程,危險因素,可改變的RF,高血壓,血脂異常,高血糖,吸煙,肥胖,不可改變的RF,年齡,家族史,動脈粥樣硬化,降壓是限速器,他汀 是抗AS的基石,降低中國高血壓患者CVD事件需要重視中國特點,高血壓和高膽固醇是全球死亡的兩大主要危險因素，高血壓是最重要的危險因素； 降低ASCVD事件：要重視高血壓合并危險因素管理和血脂異常管理；中國患者血壓與

10、心血管事件風險的相關性遠高于其他危險因素，降壓治療依然是重中之重，同時不能忽視血脂異常管理,盼拐點：升級降壓方案，建立中國高血壓患者治療“新常態(tài)”,高血壓患者降壓治療顯著減少CV終點事件147項隨機臨床試驗的薈萃分析,8.Law MR, et al. BMJ. 2009;338:b1665,For reduction of 10mmHg SBP and/or 5mmHg DBP,然而，單純降壓不能更多降低CHD事件,1994年薈萃分

11、析,2009年薈萃分析,Collins and Peto, 19948.Law MR, Morris JK, Wald NJ. BMJ. 2009;338:b1665,降壓治療的不斷進步，而CHD風險的下降卻收效甚微,高血壓是致動脈粥樣硬化性的前提要素LDL-c升高進一步協(xié)同內(nèi)皮損傷,17。Sun P,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Aug

12、;20(8):2005-10.,Los Angeles 動脈粥樣硬化隊列研究共納入576名年齡在40-60歲無心血管疾病癥狀的受試者，B超分析511名受試者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。在三個SBP三分位水平情況下，對IMT與LDL-c進行回歸分析：低（93-122 mm Hg），中（123-132 mm Hg），和高（133-175 mm Hg）。協(xié)變量為年齡，性別，身高，身體質(zhì)量指數(shù)，種族，吸煙，糖尿病，高血壓或高膽固醇血癥的藥物治

13、療。,2 2.5 3 3.5 4 4.5 5,IMT(mm),0.740.72 0.7 0.680.660.640.620.6,,,,,,,低水平SBP(93-122mmHg),,,,,,,,,,中等水平SBP(123-132mmHg),高水平

14、SBP(133-175mmHg),LDL-c（mmol/L）,ASCOT：高血壓患者抗AS治療的循證基礎十年前已給了明確的答案,,歐洲最大規(guī)模的高血壓研究,研究者獨立發(fā)起的研究,1：高血壓合并>=3個心血管危險因素患者2：無CHD和MI史。3: LDL-C水平 133mg/dl無需治療,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT研究設計,主要終點：非致死性心肌梗

15、死及致死性冠心病,,,,,降壓基礎上聯(lián)合阿托伐他?。哼M一步顯著降低冠心病和卒中事件,36%,27%,降壓藥＋安慰劑,3.0,1.9,降壓藥＋阿托伐他汀,P=0.0005,P=0.024,降壓藥＋安慰劑,2.4,1.7,降壓藥＋阿托伐他汀,事件累積發(fā)生率 (%),冠心病事件,卒中事件,43210,43210,9. Sever PS, Dahlöf B, Poulter

16、 NR,et al. Lancet. 2003;361(9364):1149-58.,ASCOT-LLA研究：ASCOT研究中10,305例高血壓合并≥3項危險因素且總膽固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原隨機接受氨氯地平或阿替洛爾為基礎的聯(lián)合降壓治療后再次隨機接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療。主要終點為非致死性心梗和致死性CHD事件25,降壓治療進入升級管理新時代,,,,血壓數(shù)值時代,血壓質(zhì)量時代,血壓達標,血壓達標

17、+心腦獲益+清晨血壓,血壓管理升級時代,評估整體心血管危險因素降壓+他汀治療,高血壓人群他汀治療：臨床實踐的思考,哪些人群需要啟動他汀治療？何時啟動他汀治療？治療目標是什么？如何優(yōu)化組合降壓+他汀治療方案？,靶器官損害,2013 ESH/ESC高血壓管理指南推薦評估高血壓患者的整體心血管風險,10. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. Journal

18、of Hypertension 2013:1281–1357,2013ESH/ECS指南中高危高血壓患者應同時降壓和降脂治療,34. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. Journal of Hypertension 2013:1281–1357,2013ESH/ESC指南明確指出應同時降壓降脂治療的人群：高血壓患者，尤其是合并2型糖尿病或代謝綜合征，常伴有致動脈粥樣

19、硬化性血脂異?；颊?高甘油三酯、高LDL、低HDL)ASCOT-LLA證明的高血壓患者，合并≥3個危險因素，(無冠心病，TC≤6.5 mmol/L),中國指南： 高血壓中高危人群需啟動他汀治療,中國高血壓防治指南修訂委員會.中華高血壓雜志 2011;19(8):701-743.,除外1級高血壓且無其他危險因素的高血壓患者之外，均需使用他汀用于一級預防,,Guidelines Committee. J Hypertension. 20

20、03;21:1011-1053European Heart Journal 2007European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht151,ESH-ESC高血壓指南(2003),無心血管病或新發(fā)糖尿病的高血壓患者，如10年心血管風險>20%(高危)，當總膽固醇>3.5mmol/L (135mg/dl)時應接受他汀治療,,,,ESH-ESC高血壓指南(2007),,高血壓患者雖

21、無已發(fā)心血管疾病，但屬于心血管病高危患者，則不論其基線總膽固醇或LDL-C是否升高，均應進行他汀治療,,ESH/ESC指南：高血壓患者膽固醇參考值,2014 CCEP專家建議：推薦保留血脂目標值,2013年CCEP血脂異常防治專家建議專家組. 中華心血管病雜志，2014；42（8）：1-4.,*其他危險因素包括：年齡（男 ≥45歲，女≥55歲），吸煙，HDL-C<1.04mmol/L，BMI≥28kg/m2，早發(fā)缺血性心血管病家族

22、史,,,在ASCOT-LLA研究的患者，不論是阿托伐他汀組患者還是安慰劑組，均給予服用阿托伐他汀10mg/日，繼續(xù)進行研究26,ASCOT-LLA延長期：早期給予降壓+10mg阿托伐他汀治療，持續(xù)遠期獲益,5.0,36% 降低HR = 0.64(p<0.0001),,原安慰劑組,原阿托伐他汀組,LLA 延長期結束,LLA研究結束,,,,,,,,,,事件累積發(fā)生率(%),4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,0.0,,,,,

23、,,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,,,,,35% 降低HR = 0.65(p<0.001),9.Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, et al. Eur Heart J. 2008;29(4):499-508.,選擇何種他汀同樣重要！阿替洛爾+10mg阿托伐他汀未能顯著降低CV事件,ASCOT-LLA 2×2分析：ASCOT研究中10,305例

24、高血壓合并≥3項危險因素且總膽固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原隨機接受氨氯地平或阿替洛爾為基礎的聯(lián)合降壓治療后再次隨機接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療。主要終點為非致死性心梗和致死性CHD事件。上圖為阿替洛爾為基礎的人群隨機接受阿托伐他汀或安慰劑兩組間的差異5,9..Sever PS, Dahlo B, Poulter N,et al, European Heart Journal 2006;27:2982–2988,選擇何

25、種他汀同樣重要！氨氯地平+普伐他汀卻未帶來CV獲益,HR=0.96; 95%CI:0.89–1.03,Margolis KL,et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Aug;15(8):542-54.,,,0 2 4 6 8 10,0

26、.40,0.30,0.20,0.10,0.00,普伐他汀,常規(guī)治療,隨機化后時間,累積死亡率,ALLHAT研究是一項隨機、對照、多中心研究，納入55歲以上血壓控制理想合并高膽固醇血癥的患者，給予普伐他汀 (n=5170) 或常規(guī)治療(n=5185) 4到8年。研究主要終點為全因死亡率8,P=0.24,ALLHAT-LLT研究,但ASCOT-LLA研究氨氯地平+10mg阿托伐他汀獲益更多,ASCOT-LLA 2×2研究：ASC

27、OT研究中10,305例高血壓合并≥3項危險因素且總膽固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原隨機接受氨氯地平或阿替洛爾為基礎的聯(lián)合降壓治療后再次隨機接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療。主要終點為非致死性心梗和致死性CHD事件25,9.。Sever P, Dahlöf B, Poulter N, et al. Eur Heart J. 2006;27(24):2982-8.,氨氯地平為

28、基礎的治療方案,18. Ivanovic B1, Tadic M. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013 Nov;18(6):544-9.19. Mason RP, Kubant R, Heeba G,et al. Pharm Res. 2008 Aug;25(8):1798-806.,氨氯地平阿托伐他汀復方制劑可實現(xiàn)兩藥作用的協(xié)同,兩者聯(lián)合15各自攜帶正負電荷使結合

29、更穩(wěn)定16↑NO 釋放↑血管順應性↓斑塊面積和鈣化↓左室質(zhì)量指數(shù)……,CRUCIAL研究亞太人群分析：多達一®顯著降低亞太人群10年CHD風險,a proactive multifactorial intervention (PMI) approachusual care (UC)PA:Pacific Asian,Cho EJ,et al. Vasc Health Risk Manag.&#

30、160;2014 Mar 26;10:145-56.11.Zamorano J,et al. Curr Med Res Opin. 2011 Apr;27(4):821-33.,Crucial研究納入 1461例35-79歲的高血壓患者，合并 ≥3個額外心血管危險因素，但無CHD病史，且基線TC≤6.5mmol/l.隨機給予多重危險因素干預PM（多達一為基礎綜合干預）或常規(guī)治療，治療52周,,高血壓合并

31、≥3項危險因素患者,,,,,,,TOGETHER研究：相比氨氯地平單藥治療，多達一®更加有效降壓,20.Grimm R, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:261-71.,多降低3.3mmHg*P=0.02,TOGETHER研究納入245例合并≥2兩項危險因素的高血壓患者，所以患者均預先接受氨氯地平控制血壓達標或<160/90mmHg，隨機分為氨氯地平聯(lián)合生活方式改善組和氨

32、氯地平/阿托伐他汀聯(lián)合生活方式改善組，隨訪6周,,高血壓合并≥2項危險因素患者,SBP降低幅度,,,TOGETHER研究：相比氨氯地平單藥，多達一®提高雙項達標率,20.Grimm R, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:261-71.,TOGETHER研究納入245例合并≥2兩項危險因素的高血壓患者，所以患者均預先接受氨氯地平控制血壓達標或<160/90mmHg，隨機分為氨

33、氯地平聯(lián)合生活方式改善組和氨氯地平/阿托伐他汀聯(lián)合生活方式改善組，隨訪6周,高血壓合并≥2項危險因素患者,,,,,,,Week 6,多達一®顯著降低真實世界心血管風險,回顧性隊列研究，數(shù)據(jù)源于2004年-2008年美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，比較真實世界中高血壓合并血脂異常的患者使用不同治療的10年CHD風險下降及血壓和LDL-c達標情況。研究中2739名患者使用氨氯地平單藥，653名使用氨氯地平+他汀，227名使用多達一®，

34、隨訪時間：最長1年或直至換藥13,12..Neutel JM, Eaddy M, Lunacsek OE,et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2010;12(6):396-406.,*：與AML+他汀類組相比，P<0.05， #：與AML組相比，P<0.05,®,高血壓合并血脂異常,中國注冊研究多達一®治療組血壓和LDL-C的雙達標率高,高血壓合并血脂異

35、常的患者,19th Great Wall International Congress on Cardiology, 2008,中國注冊臨床研究：隨機、開放、對照、為期8周的研究，370例中國男性或女性患者，年齡在18至75歲之間，LDL-C>120mg/dL(3.1mmol/L)， ≤140mg/dL(3.6mmol/L) 和收縮壓 ≥ 140 mmHg 且 < 179 mmHg 和/或舒張壓 ≥ 90 mmHg 且 &

36、lt; 109 mmHg.除外已知有冠心病(CHD) 或糖尿病(DM) 或其他動脈粥樣硬化性疾病結果：在第8周時，大多數(shù)聯(lián)合治療組的患者，血壓和(或)血脂達標,AVALON-AWC研究證實：多達一®：1+1>2,AVALON-AWC研究：為AVALON亞組研究，納入其中668名高血壓伴血脂異?；颊撸S機服用安慰劑、阿托伐他汀、氨氯地平、氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀治療8周，評估動脈壁順應性,與基線相比，順應性變化,研究證明

37、：氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀能夠早期改善血管內(nèi)皮功能，對于小動脈尤為顯著，帶來更多的心腦血管獲益,13.Cohn JN, et al. Am J Hypertens. 2009;22(2):137-44.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,比值比,3.34*,依從患者的比例,各組間依從患者的比值比,67.7,49.9,40.4,46.9,37.4,0,20,6040,10080,多達一®(N=79

38、5)氨氯地平+阿托伐他汀組(N=735)氨氯地平+其它他汀組(N=1163)其它CCB+阿托伐他汀組(N=652)其它CCB+其它他汀組(N=1358),2.71*,2.41*,0,1,32,54,多達一® vs 氨氯地平+阿托伐他汀多達一® vs 氨氯地平+其它他汀多達一® vs 其它CCB+阿托伐他汀多達一® vs 其它CCB+其它他汀3.5*,*,*P<0

39、.0001,*與其他組相比P<0.01,?,回顧性隊列研究，在美國大型保險數(shù)據(jù)庫中入選新開始服用鈣離子拮抗劑(CCB)和他汀的患者(N=4,703)主要終點：依從(用藥時間≥治療時間的80%)患者的比例,隨訪6個月時，多達一®組依從患者的比例達到67.7%,隨訪超過1年時，多達一®依從率是其他CCB+他汀組的2～3倍,14.Patel BV, et al. Vascular Health and Risk

40、 Management 2008;4(3):673-681,依從患者比例率 (%),CARPE研究多達一®具有更好的依從性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨床實踐思考：門診高血壓患者他汀管理三部曲,第一步,門診高血壓患者建議常規(guī)進行血脂篩查，選擇合理治療方案，并定期評估LDL-c是否達標綜合考慮臨床獲益&醫(yī)保成本&依從性,,第二步,門診高血壓患者，合并3個危險因素不論膽固醇水平，起始均給予中小劑

41、量他汀長期治療綜合考慮臨床效益&醫(yī)保成本&依從性,門診高血壓患者，超提示具有頸動脈斑塊（ASCVD）給予強化他汀治療，定期評估LDL-c綜合考慮臨床效益&醫(yī)保成本&依從性,第三步,,,升級降壓方案期待我國心血管事件“拐點”早日到來,,,,,,,,,,,,135,120,105,90,75,60,45,30,15,0,1985,1990,1995,2000,2005,2020,,,,,,,,,,,,