霧化共識(shí)解讀-兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性治療-2018

1、霧化共識(shí)解讀兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性治療010203兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)現(xiàn)狀兒童慢性咳嗽的疾病特征和病理機(jī)制兒童慢性咳嗽的診治策略兒童慢性咳嗽的定義1.申昆玲等.臨床兒科雜志.201836(2):164176.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.非特異性咳嗽（通常所指的慢性咳嗽）：是指咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)，病程4周，胸部X線未見(jiàn)明顯異常者2。根據(jù)咳嗽持續(xù)的時(shí)間分類(lèi)12：咳嗽是

2、兒童就診的最常見(jiàn)的癥狀之一1慢性咳嗽根據(jù)病因分類(lèi)1：注：ICS霧化共識(shí)論述的慢性咳嗽側(cè)重在非特異性咳嗽特異性咳嗽（咳嗽為特定疾病的癥狀，如百日咳、肺結(jié)核、呼吸道感染等）兒童非特異性慢性咳嗽的常見(jiàn)病因121.申昆玲等.臨床兒科雜志.201836(2):164176.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.國(guó)外兒童慢性咳嗽的患病情況deJongsteJCThax.2003Nov58(11

3、)9981003FaniranAOetal.Chest.1999115(2):4349.CarterERetal.Cough.20062:11基于父母主觀印象的問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，高達(dá)10%的學(xué)齡前和學(xué)齡早期兒童在某個(gè)時(shí)間段曾出現(xiàn)過(guò)不伴有喘息的慢性咳嗽1。中國(guó)兒童慢性咳嗽的患病情況：一項(xiàng)內(nèi)地調(diào)查表明發(fā)生率為7.9%，且6歲以前較高1.黃東明等.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志201416(7):734739.2.ChowPYetal.SingapeMed

4、J.200445(10)462469.3.YuTSetal.JOccupEnvironMed.200143(4):3106.兒童慢性咳嗽（3個(gè)月）的發(fā)病率約為6.4%23香港地區(qū)對(duì)1660名中小學(xué)生（812歲）的父母完成了呼吸道癥狀問(wèn)卷調(diào)查（2001），結(jié)果顯示最近1年兒童慢性咳嗽（3個(gè)月）患病率為6.4%目前缺乏兒童慢性咳嗽大規(guī)模流行病學(xué)研究，地區(qū)性的調(diào)查表明我國(guó)慢性兒童咳嗽發(fā)病率高，3~14歲兒童出現(xiàn)慢性咳嗽的發(fā)生率為4.6%~13

5、.7%，6歲以前兒童發(fā)病率尤其高。廣東中山市調(diào)查：城區(qū)兒童慢性咳嗽（≥1個(gè)月）平均發(fā)生率為7.9%1中山地區(qū)對(duì)15763名兒童（314歲）喘息和慢性咳嗽的問(wèn)卷調(diào)查（2014），其中城區(qū)8248名，結(jié)果顯示最近1年兒童慢性咳嗽（≥1個(gè)月）患病率為7.9%，且6歲以前較高年齡分組（歲）中國(guó)兒童慢性咳嗽的病因構(gòu)成超過(guò)60%由CVA和PIC所致中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.中華兒科雜志201250(2):8392.我國(guó)首次對(duì)兒童慢性咳嗽

6、病因構(gòu)成比的多中心、前瞻性、大樣本的臨床流行病學(xué)調(diào)查，涉及全國(guó)19個(gè)省、直轄市和自治區(qū)，共29所醫(yī)院參與，收集合格病例4529例。結(jié)果顯示，CVA位居中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位（41.95%），PIC為第三位（21.73%）。CVA小結(jié)1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.2.黃東明等.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志201416(7):734739.3.中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.

7、中華兒科雜志201250(2):8392.兒童慢性咳嗽（非特異性）：是指咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)，病程4周，胸部X線未見(jiàn)明顯異常者1。咳嗽是兒童就診的最常見(jiàn)的癥狀之一。一項(xiàng)內(nèi)地調(diào)查表明我國(guó)兒童慢性咳嗽發(fā)生率為7.9%2。中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究顯示，CVA位居中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位，超過(guò)60%由CVA和PIC所致3。010203兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)現(xiàn)狀兒童慢性咳嗽的疾病特征和病理機(jī)制兒童慢性咳嗽的診治策略ChungKF

8、etal.Lancet.2008371(9621):136474.慢性咳嗽的病理機(jī)制：多種炎癥誘發(fā)咳嗽反射增強(qiáng)多種炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)參與下，導(dǎo)致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增強(qiáng)咳嗽反射增強(qiáng)的調(diào)節(jié)EB：嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎，AC：變應(yīng)性咳嗽CVA、典型哮喘、EB、AC、PIC、上呼吸道感染等各種病因多種病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽與氣道炎癥相關(guān)1.ChungKFetal.Lancet.2008371(9621):136474

9、.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.3.LaiK，etal.Respirology.201621(4):6838.4.于興梅等.中華結(jié)核和呼吸雜志201538(1):5558.注：：常見(jiàn)；：部分存在；：無(wú)；↑：增加氣道炎癥可導(dǎo)致氣道黏膜屏障損傷PerssonCG.Lung.1988166(1):123.炎癥刺激引起氣道微血管和黏膜通透性增高，血漿滲出物可能導(dǎo)致上皮脫落，黏膜纖毛

10、運(yùn)輸障礙，小氣道狹窄和粘液栓形成氣道炎癥可導(dǎo)致粘液分泌過(guò)多和血漿滲出等病理變化BarnesPJetal.NatRevDrugDiscov20043:831844.氣道炎癥導(dǎo)致黏液分泌過(guò)多、黏液排出受阻，血漿滲出等病理變化，引起黏膜水腫，氣道高反應(yīng)性，氣道阻塞。慢性咳嗽患兒氣道上皮纖毛細(xì)胞數(shù)量?jī)H為健康對(duì)照者的13，且與炎癥程度相關(guān)HeinoMetal.AmRevRespirDis.1990141(2):42832.慢性咳嗽患兒氣道上皮纖毛

11、細(xì)胞數(shù)量為健康對(duì)照者的13氣道上皮纖毛數(shù)量與炎性細(xì)胞顯著負(fù)相關(guān)一項(xiàng)觀察性研究，7例患有慢性咳嗽至少3個(gè)月的學(xué)齡兒童，2例健康人作為對(duì)照，檢測(cè)支氣管上皮纖毛細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等，并評(píng)估其相關(guān)性。小結(jié)1.ChungKFetal.Lancet.2008371(9621):136474.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.3.LaiK，etal.Respirology.201621(4):6

12、838.4.PerssonCG.Lung.1988166(1):123.5.BarnesPJetal.NatRevDrugDiscov20043:831844.6.HeinoMetal.AmRevRespirDis.1990141(2):42832.慢性咳嗽的病理機(jī)制，多種炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)參與下，導(dǎo)致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增強(qiáng)1。多種病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽與氣道炎癥相關(guān)23。氣道炎癥可導(dǎo)致氣道黏膜屏障損傷4，粘

13、液分泌過(guò)多和血漿滲出等病理變化5。慢性咳嗽患兒氣道上皮纖毛細(xì)胞數(shù)量?jī)H為健康對(duì)照者的13，且與炎癥程度負(fù)相關(guān)6。010203兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)現(xiàn)狀兒童慢性咳嗽的疾病特征和病理機(jī)制兒童慢性咳嗽的診治策略兒童慢性咳嗽診斷治療流程中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.1234可作診斷性治療，按CVA、UACS、PIC、GERC順序進(jìn)行。要考慮AC的可能1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳

14、嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.2.ChangABetal.Chest2006129(1):260S260S–283S.3.申昆玲等.臨床兒科雜志.201836(2):164176.強(qiáng)調(diào)治療后隨訪和再評(píng)估，即：觀察（watch）、等待（wait）和隨訪（review）原則12兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性治療原則干性咳嗽可初始給予ICS[霧化布地奈德(BUD)1mgbid]治療2~3周后再次評(píng)估，如果反應(yīng)良好考慮為激素敏感

15、性咳嗽，可以繼續(xù)ICS(如布地奈德，0.5~1mgbid48周）對(duì)抗生素及止咳治療無(wú)效的濕性咳嗽，如果對(duì)SABA有反應(yīng)或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，可考慮霧化吸入布地奈德診斷性治療（如：布地奈德，1mgbid2周）。23Chang等對(duì)應(yīng)用臨床路徑或流程診治兒童慢性咳嗽進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高質(zhì)量的證據(jù)表明，對(duì)于≤14歲的慢性咳嗽（4周）兒童，應(yīng)基于咳嗽特征和臨床病史，使用咳嗽管理路徑或流程可改善咳嗽管理及預(yù)后。沒(méi)有證據(jù)表明咳嗽的

16、診療管理應(yīng)取決于咳嗽的持續(xù)時(shí)間或嚴(yán)重程度。應(yīng)基于咳嗽特征和臨床病史盡早進(jìn)行兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性治療ChangABetal.Chest.2016149(1):10619.與延遲干預(yù)相比，使用咳嗽臨床路徑早期干預(yù)更有效控制兒童慢咳癥狀ChangABetal.Pediatrics.2013131(5):e157683.與延遲干預(yù)相比，早期干預(yù)顯著增加無(wú)咳患兒比例P=0.0001一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，納入272例慢性咳嗽兒童，分別接受使用咳嗽

17、臨床路徑早期干預(yù)或晚期干預(yù)，主要終點(diǎn)為評(píng)估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特異性生活質(zhì)量評(píng)分。使用2006ACCP兒童慢性咳嗽評(píng)估指南中的咳嗽臨床路徑，其中霧化吸入ICS是兒童慢性咳嗽經(jīng)驗(yàn)性推薦治療方案與延遲干預(yù)相比，使用咳嗽臨床路徑早期干預(yù)顯著改善慢咳患兒生活質(zhì)量ChangABetal.Pediatrics.2013131(5):e157683.與延遲干預(yù)相比，早期干預(yù)顯著改善慢咳患兒生活質(zhì)量PCQOL：咳嗽特異性生活質(zhì)量問(wèn)卷一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研

18、究，納入272例慢性咳嗽兒童，分別接受使用咳嗽臨床路徑早期干預(yù)或晚期干預(yù)，主要終點(diǎn)為評(píng)估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特異性生活質(zhì)量評(píng)分。使用2006ACCP兒童慢性咳嗽評(píng)估指南中的咳嗽臨床路徑，其中霧化吸入ICS是兒童慢性咳嗽經(jīng)驗(yàn)性推薦治療方案BarnesPJ.NatRevImmunol20088(3):183192P.J.Barnes.EuropeanJournalofPharmacology2006533:2–14IntJChronObst

19、ructPulmonDis.20127:58795HayDWetal.Chest.1997111(2Suppl)35S45S.糖皮質(zhì)激素直接作用于慢性咳嗽的氣道炎癥，多個(gè)環(huán)節(jié)多渠道抗炎多種病因引起的咳嗽與氣道炎癥相關(guān)，糖皮質(zhì)激素多個(gè)環(huán)節(jié)多渠道抗炎，抑制氣道炎癥損傷，減少粘液分泌過(guò)多和血漿滲出，修復(fù)氣道黏膜。LiuMetal.MediatsInflamm.20122012:40386835名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，

20、均予布地奈德400μgd治療觀察1年ICS治療期間，誘導(dǎo)痰中炎性介質(zhì)水平和氣道高反應(yīng)性的改善情況布地奈德可有效抑制慢性咳嗽患兒氣道炎癥典型哮喘組（n=26）CVA組（n=35）健康對(duì)照組（n=24）典型哮喘組（n=26）CVA組（n=35）健康對(duì)照組（n=24）慢性咳嗽患兒，以CVA患者為例CVA患者的誘導(dǎo)痰IL5和嗜酸粒細(xì)胞水平顯著高于健康對(duì)照組。布地奈德治療3個(gè)月后，氣道炎癥指標(biāo)開(kāi)始逐漸下降，且CVA組下降速度較典型哮喘組更快。為期

21、7周，903名（≤5歲），全國(guó)多中心、開(kāi)放、非干預(yù)臨床研究，霧化吸入布地奈德12mgd，觀察治療第1、3、5、7周時(shí)，癥狀評(píng)分、疾病控制、支擴(kuò)劑的使用和癥狀控制改善情況與前一時(shí)間節(jié)點(diǎn)相比P0.001霧化吸入布地奈德治療兒童慢性咳嗽，可快速顯著改善癥狀與治療第1周相比，治療13周患兒的日間和夜間癥狀評(píng)分顯著降低，且持續(xù)至第7周。降低日間癥狀評(píng)分與前一時(shí)間節(jié)點(diǎn)相比P0.001降低夜間癥狀評(píng)分洪建國(guó)等.中國(guó)實(shí)用兒科雜志201227(4):27

22、0274動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：布地奈德增強(qiáng)黏膜纖毛清除功能，促進(jìn)黏液排出idanTGetal.JApplPhysiol(1985).199885(3):108691.一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，預(yù)先使用布地奈德與未使用組的綿羊，進(jìn)行抗原激發(fā)誘導(dǎo)。通過(guò)測(cè)定氣管黏液轉(zhuǎn)運(yùn)速度的變化情況，評(píng)估布地奈德糖對(duì)抗原誘導(dǎo)的黏膜纖毛功能障礙的預(yù)防和治療效果。氣管黏液轉(zhuǎn)運(yùn)速度：黏膜纖毛清除能力的標(biāo)志；PBS：磷酸鹽緩沖液FujimuraMetal.Cough20051:5LiuMe

23、tal.MediatsInflamm.20122012:403868ICS有效降低慢性咳嗽患兒氣道高反應(yīng)性PD20FEV1：支氣管激發(fā)試驗(yàn)中導(dǎo)致FEV1降低20%所需的激發(fā)物累計(jì)濃度。布地奈德治療CVA患者3個(gè)月即顯著降低AHR，但對(duì)于大多數(shù)患者而言，為了完全消除氣道炎癥，仍需長(zhǎng)期ICS治療1未使用ICS治療，即使咳嗽緩解，氣道高反應(yīng)性并未得到改變FujimuraMetal.Cough.2005Aug251:5.未使用ICS治療，即使咳

24、嗽緩解，氣道高反應(yīng)性無(wú)顯著變化一項(xiàng)回顧性研究，20例CVA患者，8例未使用ICS，12例使用ICS治療，治療前和隨訪期間（咳嗽緩解時(shí)），通過(guò)檢測(cè)激發(fā)FEV1下降20%的乙酰甲膽堿濃度（PC20FEV1），評(píng)估氣道高反應(yīng)性。PC20FEV1：FEV1較基礎(chǔ)值下降20%時(shí)的乙酰甲膽堿累積濃度，濃度值越低，表示氣道高反應(yīng)性越高使用ICS治療，咳嗽緩解，氣道高反應(yīng)性顯著改善ICS治療兒童慢性咳嗽獲得國(guó)內(nèi)外咳嗽指南一致推薦1.IrwinRS.et

25、al.Chest2006129:1S23S.2.MiceAH.etal.EurRespirJ.200424(3):481923.GibsonPG.etal.MedJAust.2010192(5):26571.4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)咳嗽的診斷與處理臨床實(shí)踐指南（ACCP2006）1ERS歐洲呼吸學(xué)會(huì)慢性咳嗽的診斷與管理指南（2004）2澳大利亞兒童和成

26、人咳嗽的診斷與評(píng)估指南（CICADA2010）3中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013）4專(zhuān)家共識(shí)建議：慢性咳嗽患兒經(jīng)驗(yàn)性使用霧化吸入布地奈德的治療方案申昆玲等.臨床兒科雜志.201836(2):164176.糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)2018小結(jié)我國(guó)兒童慢性咳嗽發(fā)生率高，CVA位居中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位，超過(guò)60%可能由CVA和PIC所致12。慢性咳嗽的病理機(jī)制：多種炎癥誘發(fā)咳嗽反射增強(qiáng)3，氣道炎癥可導(dǎo)致氣道

27、黏膜屏障損傷、粘液分泌過(guò)多和血漿滲出等病理變化45。兒童慢性咳嗽的治療原則是應(yīng)盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療6，更好改善預(yù)后7。霧化吸入布地奈德有效抑制慢性咳嗽患兒氣道炎癥8，快速顯著改善咳嗽癥狀9，修復(fù)氣道上皮10。ICS治療兒童慢性咳嗽獲得國(guó)內(nèi)外咳嗽指南一致推薦獲得指南611。1.黃東明等.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志201416(7):734739.2.中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.中華兒科雜志201250(2):8392.3.ChungKFet

28、al.Lancet.2008371(9621):136474.4.PerssonCG.Lung.1988166(1):123.5.BarnesPJetal.NatRevDrugDiscov20043:831844.6.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志201452(3):184188.7.ChangABetal.Pediatrics.2013131(5):e157683.8.LiuMetal.MediatsInfl