藥品不良反應(yīng)監(jiān)測基本知識

1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測基本知識學(xué)習(xí),,瑞慈醫(yī)院藥劑科,,一、概念,藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,簡稱ADR): 是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。合格藥品:1.合法生產(chǎn)2.符合標(biāo)準(zhǔn)3.合法經(jīng)營4.合適貯存正常的用法用量:說明書、藥典、教科書?！蠖x中限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，

2、消除報告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測工作開展。,◇“輸液反應(yīng)”不用上報到自治ADR中心。(藥物、溶媒；注射器具；操作等因素使藥液熱原、異種微粒含量不合格—不合格藥品)。◇熱原反應(yīng)只是輸液反應(yīng)的一種。◇區(qū)別輸液反應(yīng)與藥物熱 1、檢驗。 2、熱原反應(yīng)一般發(fā)生快，溫度超過39℃ 藥物熱一般發(fā)生較慢，溫度低于39℃◆“輸液反應(yīng)”雖不屬于不良反應(yīng)，但作為基層單位可以報到單位ADR小組，作為本單位了解大輸液質(zhì)量的一個重要信

3、息。,藥物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)： 藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。這其中包括使用某藥物期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等。 為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險，本著“可疑即報”原則，對有重要意義的ADE也要進行監(jiān)測。,藥源性疾?。―rug Induced Diseases，DID）： 是指在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過程中，與用藥

4、有關(guān)的人體功能異?；蚪M織損傷引起的臨床癥狀。它不僅包括正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品不良反應(yīng)，難以劃分。抽象地說，前者是后者一定條件下形成的“終產(chǎn)物”。一般說來，ADR出現(xiàn)較快，消退也快。,群體不良反應(yīng)/事件：是指在同一地區(qū)，同一時間段內(nèi)，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行免疫防治，普查普治，群防群治過程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)/事件(依據(jù)SFDA制定

5、的)。群體不良反應(yīng)/事件影響較大，一旦發(fā)現(xiàn)群體不良反應(yīng)，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告。,新的藥品不良反應(yīng)：是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。即說明書是判斷某不良反應(yīng)是否為新的藥品不良反應(yīng)的唯一依據(jù)。藥品嚴重不良反應(yīng)/事件：是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)： 1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的

6、 傷殘；4、對器官功能產(chǎn)生永久損傷；5、導(dǎo)致住院或住院時間延長。,藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000,◇據(jù)WHO在發(fā)展中國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國：1

7、3.0%，英國：16.0%。◇我國是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發(fā)生ADR，其中嚴重的ADR可達25~50萬件，約有20萬人死于ADR。,◇美國每年住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病。,三、藥品不良反應(yīng)按發(fā)病機制分類 A型不良反應(yīng)：是由于藥品的藥理作用增強所致，其特點是

8、可以預(yù)測，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。 B型不良反應(yīng)：是指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，它與使用劑量無相關(guān)性，一般難以預(yù)測，發(fā)生率較低，但較為嚴重，而且時間關(guān)系明確。過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等。,C型不良反應(yīng)：一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長

9、，藥品和不良反應(yīng)之間沒有明確的時間關(guān)系，其特點是背景發(fā)生率高，用藥與反應(yīng)之間沒有明確的時間關(guān)系，潛伏期長，難以用試驗重復(fù)，其發(fā)生機理不清，有待于進一步研究和探討。,四、藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,(一) 藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì)。如青霉噻唑酸。目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項目有限。3.制劑質(zhì)量。同一藥品即使在質(zhì)量檢驗合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差別，帶來質(zhì)量的差異，可能成為導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)

10、生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防 腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。,(二) 機體方面：種族：動物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。 性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。 藥物皮炎：男?女(3?2) 保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏： 男?女(1?3) 年齡：小兒及老年人對中樞抑制藥、影響水鹽

11、 代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分 布、代謝和排泄,個體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因 抑制) 藥動學(xué)差異(藥物代謝) 過敏性病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動學(xué)過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾病：影響藥物吸收、分

12、 布、代謝及排泄。 肝臟損害： 影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄,(三) 用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。 合用5種藥物 4.2% 6 ~10種 7.4% 11~15種

13、 24.2% 16~20種 40.0% 21種以上 45.0%,五、上市前臨床試驗的局限性,1、觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、觀察時間短3、病種單一4、受試對象的局限：多為18～50歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物?！笠恍┌l(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長時間應(yīng)

14、用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。,由于上述原因，即使經(jīng)過嚴格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認為是藥品審批不嚴、質(zhì)量有問題或者醫(yī)療事故。所以需要開展藥物上市后對其安全性和有效性再評價。,六、藥品不良反應(yīng)的危害,年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù)1

15、890 歐美亞 甘汞 通便、驅(qū)蟲、 汞中毒 死亡兒童～1950 制牙粉 >585人1900 歐美 蛋白銀

16、消毒、抗炎 銀質(zhì)沉著癥～1949 >100人1930 各國 醋酸鉈 頭癬

17、 鉈中毒 半數(shù)用藥者～1960 死亡(>1萬人)1922 各國 氨基比林 退熱、止痛 粒細胞缺乏

18、死亡>2082人～1970 1940 各國 硫代硫酸 風(fēng)濕病、哮喘 肝、腎、骨髓 約1/3用藥者～ 金鈉 損害1935 歐美 二硝基酚 減肥

19、 白內(nèi)障 近萬人失明～1970 死亡9人1937 美 磺胺酏 抗菌消炎 肝腎損害

20、 358人中毒 (含甘二醇) 107人死亡1953 歐美加 非那西丁 止痛退熱 腎損害、溶血 腎病>2000人

21、 死亡500人,,,,,,,,,,,,年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù)1954 法 二磺二 疥、粉刺 神經(jīng)毒性、

22、 中毒270人 乙基錫 腦炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂癥 白內(nèi)障、陽痿、 >1000人，

23、 脫發(fā) 占1％1956 歐南美 反應(yīng)停 妊娠反應(yīng) 海豹樣畸胎 >1萬人～1961 日本

24、 死亡5000人1967 歐 氨苯 減肥 肺動脈高壓 70％用藥者 唑啉1960 英美澳 異丙腎 止喘

25、 心率失常、 死亡3500人 氣霧劑 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 腸炎 脊髓病變、 中毒>

26、7856人～1972 失明 死亡5％1933 美 乙烯雌酚 保胎 陰道腺癌(女) >300人～1972

27、 1968 美 心得寧 抗心率失常 眼、粘膜損害 >2257人～1979共計 16種

28、 死亡2.2萬人1890～1980 傷殘1.1萬人,,,,,,,,,,,,被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們,在“反應(yīng)停事件”發(fā)生之后，各國政府開始對藥品安全性高度重視，現(xiàn)代意義上的ADR監(jiān)測報告制度在各國相繼建立。 “反應(yīng)停事件”可以被視為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

29、史上的分水嶺，由此藥品不良反應(yīng)監(jiān)測跨出了其歷史性的一步。,案例,藥源性耳聾,我國有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān),抗生素是致耳聾的主要藥物,案例,苯甲醇—臀肌攣縮,2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費每人3000元/人，一個鄉(xiāng)148.5萬元,案例 馬兜鈴酸事

30、件 1993年比利時學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)2例女性患者，在服用含馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥----苗條丸后出現(xiàn)慢性腎功能衰竭。其主要表現(xiàn)為進行性腎損害，病理組織學(xué)證實為腎間質(zhì)纖維化。 1997年英國報道2例因治療濕疹服用含關(guān)木通的中草藥制劑引起腎功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制劑的中草藥產(chǎn)品而導(dǎo)致慢性腎損害，其中部分患者已接受腎移植。,七、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的目的和意義1、防止嚴重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2

31、、彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再 評價提供服務(wù)。3、促進臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)。5、促進新藥的研制開發(fā)。,八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法1.自發(fā)呈報系統(tǒng) 自發(fā)呈報是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實踐過程中發(fā)現(xiàn)的可疑ADR報告給生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、ADR監(jiān)測機構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門。 自發(fā)呈報的優(yōu)點：自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，監(jiān)測范圍廣，參與人員多，最經(jīng)濟，可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥

32、品不良反應(yīng)問題的信號。 自發(fā)呈報的缺點：自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報，不能計算ADR的發(fā)生率。,,八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法2.處方事件監(jiān)測PEM PEM的操作過程：選定一個研究藥物→在一定范圍內(nèi)搜集出開過此藥的處方→貯存處方資料并向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查表（征詢暴露于該藥后病人的結(jié)果）→回收調(diào)查表進行資料分析 PEM的優(yōu)點：對醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無任何影響，對所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)高度敏感。 PEM的缺點：

33、治療分配未進行系統(tǒng)性隨機，PEM研究的可信性取決于醫(yī)生調(diào)查表的回收率。,八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法,3.醫(yī)院集中監(jiān)測（Hospital intensive monitoring) 醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。4.藥物流行病學(xué)研究 常用方法包括病例對照研究、隊列研究等。運用藥物流行病學(xué)可以判斷出藥品和ADR之間的關(guān)聯(lián)強度，

34、計算出ADR的發(fā)生率。缺點是費用高，需要大型的數(shù)據(jù)庫支持。5.強制性報告系統(tǒng),我國主要采用的方法：強制性報告系統(tǒng)適合我國國情，起步晚、進步快、起點高,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測法律法規(guī),《中華人民共和國藥品管理法》,第七十一條　國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥　⒆灾螀^(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理

35、部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。,其它法規(guī)關(guān)于藥品ADR的相關(guān)規(guī)定,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范——80、81條藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范——80條醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范——65條,藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法,中華人民共和國衛(wèi)生部國家食品藥品監(jiān)督管理局 2004年3月4日發(fā)布,第一條：為加強上市藥品的安全監(jiān)管，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的管

36、理，保障公眾用藥安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》制定本辦法。第二條：國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。,第十三條：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須指定專（兼）職人員負責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用藥品的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細記錄、調(diào)查、分析、評價、處理，并填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市