局部晚期非小細胞肺癌精準放療的進展與挑戰(zhàn)bestofwclcfinal

1、Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,,局部晚期非小細胞肺癌精準放療的進展與挑戰(zhàn),天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤

2、醫(yī)院趙路軍,,2016 天津,2024/1/26,局部晚期非小細胞精準放療的進展與挑戰(zhàn),同步放化療是局部晚期非小細胞肺癌的首選治療方案老年局部晚期非小細胞肺癌的放化療放療技術(shù)進步與局部晚期非小細胞肺癌療效局部晚期非小細胞肺癌放化療的放療劑量研究進展精準醫(yī)學(xué)背景下非小細胞肺癌劑量提升研究進展,NCCN局部晚期NSCLC治療指南,,,Eberhardt WEE, et al. Ann Oncol 2015,歐洲局部晚期非小細胞肺

3、治療指南,2024/1/26,局部晚期非小細胞肺癌的放化綜合治療——Meta 分析（法）,法國meta分析，6個隨機對照研究共1205例病人比較同步放化療和序貫放化療同步放化療提高了總生存率 ，3年生存率提高絕對值5.7% (from 18.1% to 23.8%)，5年提高絕對值4.5% 同步放化療降低了局部區(qū)域進展(HR, 0.77; 95% CI, 0.62 to 0.95; P = .01)，但沒有降低遠處轉(zhuǎn)移率(HR,

4、1.04; 95% CI, 0.86 to 1.25; P = .69)同步放化療增加了3-4級急性食管炎的發(fā)生（從4%增加到18%），相對風(fēng)險：4.9 (95% CI, 3.1 to 7.8; P < .001)急性肺毒性沒有顯著不同,Aupérin A, et al. J Clin Oncol 2010,2024/1/26,局部晚期非小細胞肺癌的誘導(dǎo)化療,,2024/1/26,鞏固化療不能提高局部晚期NSCLC同

5、步放化療療效,1/26/2024,ASCO2012，日本Meta分析PubMed, 局部晚期NSCLC, II/III期臨床，研究同步放化療后鞏固化療的作用1995.1.1 - 2011.10.31，9個III期臨床研究，36個II期臨床研究，共51個治療組(鞏固化療: 29, 無鞏固化療: 22) 中位生存期： 鞏固化療組 18.5 月, （95%CI: 16.7-20.5） 無鞏固化療 18.1 月, （95%CI

6、: 16.5-20.2). P = 0.7574 3級及以上放射性肺炎、放射性食管炎、白細胞下降無明顯區(qū)別,Yamamoto S， ASCO 2012,,鞏固化療不能提高局部晚期NSCLC同步放化療療效,Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 3000

7、60, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,,同步放化療是局部晚期非小細胞肺癌的首選治療方案誘導(dǎo)化療不能進一步提高局部晚期非小細胞肺癌的療效鞏固化療不能進一步提高局部晚期非小細胞肺癌的療效,,De Ruysscher et al. Ann Oncol 2009,If > 70 years, 40% of pts

8、can receive concurrent RT-CT,老年局部晚期非小細胞肺癌的同步放化療,Overall survival,Progression-free survival,Median OS: 17.0 and 20.7 monthsUnadjusted HR=1.23, 95% CI=1.13-1.35 Multivariable HR=1.20, 95% CI=1.10=1.32,Median PFS: 8.7 an

9、d 9.1 months Unadjusted HR=1.02, 95% CI=0.94-1.11Multivariable HR=1.01, 95% CI=0.92-1.10,老年局部晚期NSCLC的同步放化療——WCLC 2016,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Tri

10、als of Concurrent CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: Tom Stinchcombe,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Concurrent CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: T

11、om Stinchcombe,Grade ≥ 3 adverse events in elderly and younger patients,a Chi-square test for adverse events comparison, and Fisher’s exact test for treatment related deathsb Data were available on 2,091 patients for th

12、is analysis,,老年局部晚期NSCLC的同步放化療——WCLC 2016,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Concurrent CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: Tom Stinchcombe,老年局部晚期NSCL

13、C的同步放化療——WCLC 2016,End of treatment reasons,,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Concurrent CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: Tom Stinchcombe,a Data m

14、issing for 64 patients b Chi square test for p-value except for no response to treatment, developed other disease and treatment never started which used Fisher’s exact test,Tianjin Medical University Cancer Institute &a

15、mp; HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,,老年局部晚期非小細胞肺癌較少應(yīng)用同步放化療老年局部晚期NSCLC同步放化療療效較年輕人差老年病人同步放化療毒副作用增大老年病人同步放化療治療相關(guān)

16、性死亡增加老年病人同步放化療的應(yīng)用需慎重,,重度放射治療相關(guān)肺炎: 12個月 8% vs 32%,,,精確放療技術(shù)降低了局部晚期NSCLC病人治療毒副作用,From Dr. Cox, SANTRO 2008,精確放療技術(shù)提高了局部晚期NSCLC病人生存率,局部晚期非小細胞肺癌三維適形放療與調(diào)強及4D技術(shù)的總生存率,From Dr. Cox, SANTRO 2008,Median OS： 19.4 vs. 23.3 mtsp = .

17、043,1/26/2024,Median LRPFS 21.0 vs. 40.5 mts p = .017,Median DMFS 17.9 vs. 29.4 mtsp = .089).,Median PFS: 12.8 vs. 12.0 mtsp=.397).,精確放療技術(shù)提高了局部晚期NSCLC療效——醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院結(jié)果,Jingbo Wang, et al. TheOncologist 2016,放療技術(shù)進步降低了肺癌

18、術(shù)后放療死于心臟病的人數(shù),1973-2003年美國SEER數(shù)據(jù)庫：,Lally BE, Cancer 2007,6148例NSCLC手術(shù)治療病人，3589例病人(58%)接受了PORT，2559例(42%)沒有接受PORT,1/26/2024,心臟病特異性生存率,Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He

19、Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,,放療技術(shù)的進步提高了LA-NSCLC的腫瘤控制率放療技術(shù)的進步降低了治療相關(guān)毒副作用放療技術(shù)的進步延長了局部晚期病人的生存期,,同步放化療的最佳放療劑量,1/26/2024,74Gy vs. 60Gy——RTOG 0617,Bra

20、dley ASCO 2013,,1/26/2024,中位生存期60Gy 28.7月 vs 74Gy 20.3月P = 0.004,RTOG 0617再分析——放療劑量對治療后功能狀況影響,Bradley JD, et al. Lancet Oncol 2015Movsas B, et al. JAMA Oncol 2016,提高III期NSCLC放射治療的劑量——美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫,2004 - 2012，III期NSCLC，根

21、治行放化療，放療劑量 59.4 - 85 Gy 沒有接受化療或僅僅接受姑息放療的病人被排除52352 病人符合條件,Brower JV, et al. ASTRO 2016,Overall Survival For All Patients According to as Treated,Presented By Zhongxing Liao at 2016 ASCO Annual Meeting,調(diào)強放療對比質(zhì)子治療——隨機對照研

22、究OS結(jié)果（ASCO 2016）,山東省腫瘤醫(yī)院李寶生等，WCLC2016不可切除的Ⅲa-Ⅲb NSCLCIMRT聯(lián)合同步化療PET-CT定位，SPECT肺灌注顯像根據(jù)肺組織V20逐步提升劑量 (27%, 30%, 33%,35%, 37%; 8 pts/cohort ),根據(jù)肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,,,,,Optimization

23、w/o lung perfusion guiding,Optimization with lung perfusion guiding,根據(jù)肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,差異更明顯,根據(jù)肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,≥ G3 toxic events (SD:

24、 ≤66Gy vs. HD: > 66Gy) 21.1% vs.33.3%, P=0.488 ≥ G3 pulmonary toxicity (SD vs. HD) 10.5% vs. 14.3%, P=1.00,根據(jù)肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,OS for stage IIIa/IIIb

25、 OS for SD/HD,31m vs. 21 m P=0.029,16m vs. 27m P=0.053,根據(jù)肺耐受量個體化提高同步放化療的放療劑量——WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,miRNA與局部晚期NSCLC的高劑量放療,ASTRO 2016，密西根大學(xué)數(shù)據(jù)：2004-2013, 85例前瞻性劑量爬坡實驗病人，

26、排除SBRT，檢測84個miRNA病人中位年齡66歲，III期病人占83%，中位等效劑量（gEUD）68.2 Gy采用Cox Elastic Net模型篩選出18個與劑量效應(yīng)有交互影響的miRNA具有能夠從提高劑量獲益 的miRNA類型的病人42例，高劑量組（> 68Gy)和低劑量組(< 68Gy)的中位生存期分別為35月和13月（P = 0.03）具有不能獲益miRNA類型的病人43例，高劑量和低劑量組相比沒有發(fā)現(xiàn)

27、有生存獲益 （HR = 1.01, P = .92),1/26/2024,Jolly S, et al. ASTRO 2016,不是所有病人都需要高劑量照射：血液TGF-β1與局部晚期NSCLC放化療預(yù)后,Median OS: 30.7 months vs. 13.3 monthsP = 0.003,Median PFS: 16.8 months vs. 7.2 monthsP = 0.003,Lujun Zhao, et

28、al. JTO 2010,1/26/2024,不是所有病人都需要高劑量照射：血漿TGF-β1與放射性肺損傷,Lujun Zhao, et al. Red J 2009,1/26/2024,基因多態(tài)性與放射性肺損傷,MDACC數(shù)據(jù)：TGFbeta1 rs1982073:T869C位點的CT/CC基因型與放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險降低有關(guān)，≥2 級的風(fēng)險為 0.489，P = .013； ≥3級的風(fēng)險為0.390，P = 0.007 （Yuan

29、 X, J Clin Oncol 2009）中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)則沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性（Wang L，J Clin Oncol 2010)上海胸科醫(yī)院數(shù)據(jù)：中國人中TGFβ1 rs11466345位點的AG/GG基因型與放射性肺損傷的風(fēng)險相關(guān)，而rs1982073多態(tài)性與肺損傷無關(guān)（Niu X, J Thorac Oncol 2012）醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院：P53和ATM基因多態(tài)性與肺癌放療病人放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)（Yang M, e

30、t al. Int J Radait Oncol Bio Phys 2011）MDACC數(shù)據(jù)：ATM基因多態(tài)性與肺癌放療病人嚴重放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)（Xiong H, Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013),P53和ATM基因多態(tài)性與放射性肺炎,Yang M, et al. Int J Radait Oncol Bio Phys 2011,中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)：,ATM基因多態(tài)性與放射性肺損傷,Xiong

31、 H, Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013,MDACC數(shù)據(jù)：362例NSCLC放化療病人3級以上RILT發(fā)生率(a) ATM rs189037 AG vs. AA and GG vs. AA(b) ATM rs228590 CT+TT vs. CC(c) ATM rs1801516 AG+AA vs. GG(d) ATM rs189037 G and ATM rs228590 T combined

32、 alleles,1/26/2024,ASTRO 2016, Harvard醫(yī)學(xué)院回顧性分析數(shù)據(jù)：1998-2014年， 接受放射治療為主綜合治療的699局部晚期NSCLC250例行基因檢測：EGFR+：19%, ALK+：9%, KRAS+：32%, 野生型40%,EGFR, KRAS和ALK基因型與局部晚期 NSCLC放射治療療效,多因素分析ALK+是OS提高的獨立預(yù)后因素 (P = 0.03), EGFR+ 病人局部復(fù)發(fā)較低

33、(P = 0.03)復(fù)發(fā)后生存分析顯示 EGFR+/ALK+ 病人接受適當(dāng)靶向治療后生存期較長 (HR = 0.57; P = 0.02),Mak RH, et al. ASTRO 2016,不是所有的靶區(qū)都需要高劑量照射:非小細胞肺癌同步加量放療的研究,6000cGy,,,6600cGy,Kai Ji, Lujun Zhao, Weishuai Liu, et al. BJR 2014,1/26/2024,40例III期病人中位

34、生存時間24個月2年生存率為47.9%，2年無局部進展生存率為66.7%。3級以上治療相關(guān)性肺炎5例（9.6%）,Kai Ji, Lujun Zhao, Weishuai Liu, et al. BJR 2014,1/26/2024,不是所有的靶區(qū)都需要高劑量照射:非小細胞肺癌同步加量放療的研究,PET-CT指導(dǎo)下的自適應(yīng)加量放療,密西根大學(xué)，II期單臂臨床研究，不可手術(shù)治療的I-III期NSCLC調(diào)強適形放療30次，放療劑量根

35、據(jù)2級以上肺損傷風(fēng)險以及療中PET-CT高代謝區(qū)個體化加量，最高總劑量86GyII/II期病人同步應(yīng)用卡鉑紫杉醇化療共42例病人入組，中位年齡63歲，男性67%，III期92%，中位物理劑量83Gy（范圍63Gy-86Gy）存活病人中位隨訪47個月，總的2年局部區(qū)域腫瘤控制率為62%，2年局部區(qū)域無進展生存率為38% 中位生存期25個月，2年生存率52%,Kong FM, et al. ASTRO 2016,RTOG1106研究

36、：功能影像指導(dǎo)下的同步加量照射,Feng-ming Kong， RTOG Protocol,1/26/2024,基于 PET/CT 引導(dǎo)和調(diào)強技術(shù)的非小細胞肺癌個體化放療研究——于金明,近40 年放化療聯(lián)合治療NSCLC 的5 年生存率僅提高2.2%放療失敗的主要原因是基于群體化證據(jù)的放療技術(shù)不適合存在個體差異的肺癌患者“量體裁衣式”的個體化放療才是提高療效的有效途徑現(xiàn)代影像技術(shù)具有立體、功能、無創(chuàng)、動態(tài)的特點，反映肺癌個體化特征

37、，是引導(dǎo)個體化放療的關(guān)鍵技術(shù)手段,于金明等，基于 PET/CT 引導(dǎo)和調(diào)強技術(shù)的非小細胞肺癌個體化放療研究（CRTOG1601),1/26/2024,Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fa