非均相氧化法制備利福霉素s

1、<p>　　非均相氧化法制備利福霉素S</p><p>　　于麗君，陳 葵**，朱家文</p><p>　?。ㄈA東理工大學(xué) 化學(xué)工程研究所，上海 200237）</p><p>　　摘要：利福霉素S是合成利福平的主要原料，可通過氧化利福霉素SV制得。針對S生產(chǎn)工藝中副反應(yīng)多、反應(yīng)介質(zhì)產(chǎn)生設(shè)備腐蝕等問題，開發(fā)了以有機(jī)溶劑/水的非均相體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)水基體系的氧化

2、新工藝。選定乙酸丁酯/水兩相體系為反應(yīng)溶劑，通過分析比較H2O2、NaClO等5種氧化劑的氧化效果及作用機(jī)理，確定NaClO為非均相反應(yīng)體系的氧化劑。并考察了NaClO濃度、NaClO與SV物質(zhì)的量比摩爾比、溫度、pH、反應(yīng)時間等工藝條件對反應(yīng)傳質(zhì)過程及氧化效果的影響。結(jié)果表明：在c(NaClO)=0.3206 mol/L，NaClO與SV物質(zhì)的量比摩爾比為1.41：1，θ=T=30 ℃，pH=12.3，反應(yīng)12 min時，利福霉素S粗

3、品收率及選擇性最高，分別為89.02%、92.42%。與相同條件下的傳統(tǒng)工藝相比，收率及選擇性分別提高3.61%、6.74%，并且空時收率由原工藝的16.75 g·/(L?-1·h)-1增加至139.60 g·/(L?-1·h)-1。</p><p>　　關(guān)鍵詞：利福霉素S；利福霉素SV；非均相氧化；兩相體系；選擇性；醫(yī)藥與日化原料</p><p>

4、　　中圖分類號：TQ465.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：</p><p>　　Preparation of Rifamycin S by Heterogeneous Oxidation</p><p>　　YU Li-jun, CHEN Kui*, ZHU Jia-wen</p><p>　　(Chemical Engineering

5、 Research Center, East China University of Science & Technology, Shanghai 200237, China)</p><p>　　Abstract: Rifamycin S (S), which can be made by oxidation of rifamycin SV (SV), is the main material of r

6、ifampicin. To solve the problems of side reactions and equipment corrosion in the production of S, a new oxidation technology was developed with organic solvent/water heterogeneous system instead of traditional water-bas

7、ed system. In this research, butyl acetate/water two-phase system was chosen as the reaction solvent. Through analyzing and comparing the oxidation effects and mechanisms of d</p><p>　　Key words: rifamycin S

8、; rifamycin SV; heterogeneous oxidation; two-phase system; selectivity; drug and cosmetic materials</p><p>　　利福霉素S（Rifamycin S，簡稱S）是利福平、利福布汀等利福類藥物的前體物質(zhì)[1]。該類藥物廣泛應(yīng)用于結(jié)核病及麻風(fēng)病的治療中，具有活性高、普適性強(qiáng)的特點(diǎn)[2-4]。利福霉素SV（Rifam

9、ycin SV，簡稱SV）氧化法是目前制備S（反應(yīng)路線如下所示）的主要方法.，其反應(yīng)實質(zhì)為分子中氫醌結(jié)構(gòu)向醌式結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，但利福霉素分子整體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，氧化過程中易引起C=C、C=O的親電反應(yīng)、酰胺鍵開環(huán)聚合及乙酰氧基水解等副反應(yīng)的發(fā)生[5]。因此，氧化方式及氧化條件對生產(chǎn)過程具有重要影響。工業(yè)上，主要采用水基均相氧化SV制S，其基本工藝過程為：SV發(fā)酵液經(jīng)板框過濾后，以漂白粉為氧化劑進(jìn)行均相氧化，然后經(jīng)萃取，洗滌，濃縮，結(jié)晶等步驟獲得固

10、體S[6-7]。SV水溶性較差，發(fā)酵液中效價約為5000 ~ 6000 U/mL，且其中的微細(xì)固形顆粒、蛋白質(zhì)等有機(jī)雜質(zhì)及可溶性的無機(jī)雜質(zhì)，使氧化過程副反應(yīng)較多，產(chǎn)物S的空時收率較低〔3.53 g /(·L? /-1·h)-1〕[5]。同時，萃取過程中，反應(yīng)液攜帶的Cl-易與不銹鋼表面氧化膜上的陽離子結(jié)合成可溶性氯化物，造成設(shè)備腐蝕[8]。</p><p>　　為提高生產(chǎn)過程中利福霉素的收率，

11、有報道指出，可采用有機(jī)溶劑-水體系為反應(yīng)介質(zhì)。涂志英[9]等分別在甲醇、乙醇等極性有機(jī)溶劑中，加入氧化劑水溶液均相氧化利福霉素B制備利福霉素O，以甲醇為溶劑可確保反應(yīng)原料液具有較高的反應(yīng)物濃度，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率（77%）較為理想；Lo?w[10]等分別研究了甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑中利福霉素B一步法合成利福霉素S時產(chǎn)品的收率，發(fā)現(xiàn)當(dāng)V(甲醇)：V(水)=99：1時，可較快地獲得S，收率為68%，空時收率為189.4 g/(

12、83;L?h)-1·h-1，與傳統(tǒng)氧化工藝〔0.33 g·/(L?-1·h)-1〕相比，空時收率顯著增加。但甲醇-水均相體系中產(chǎn)物的分離需在酸性條件進(jìn)行，易發(fā)生副反應(yīng)[11]；同時產(chǎn)生大量含酸廢水，增加了后續(xù)環(huán)保處理成本。</p><p>　　本文提出一種反應(yīng)與分離相耦合的非均相氧化新工藝（工藝流程如下所示）：SV發(fā)酵液經(jīng)連續(xù)多級離心萃取，有機(jī)相洗滌后，以乙酸丁酯/水兩相體系為反應(yīng)溶

13、劑，在氧化劑作用下通過非均相氧化方式得到S，然后經(jīng)靜置分液，濃縮結(jié)晶等步驟獲得固體S。該工藝采用連續(xù)多級離心萃取的方法提高原料液的品質(zhì)，減少了發(fā)酵液中雜質(zhì)對SV氧化反應(yīng)的影響，降低了氧化副反應(yīng)發(fā)生幾率；其次，以乙酸丁酯/水兩相體系為反應(yīng)溶劑不僅大幅度提高了原料液中反應(yīng)物的濃度，而且實現(xiàn)了反應(yīng)和分離過程的耦合。酯相的SV及水相的氧化劑分別由兩相主體擴(kuò)散至液膜層，反應(yīng)生成S及相應(yīng)的鹽，由于二者在兩相中的分配差異顯著，產(chǎn)物S和鹽隨即由液膜層分

14、別向酯水兩相主體傳遞，使得S位于酯相主體，鹽位于水相主體，簡化了后續(xù)分離操作[12-13]，同時，水相中鹽的存在使其離子強(qiáng)度增強(qiáng)，促進(jìn)了水酯兩相的快速分離，避免了S的深度氧化，提高了產(chǎn)品的收率和純度。此外，在SV非均相氧化過程中，水相氧化劑以液滴形式分散于連續(xù)相乙酸丁酯相中，極大地降低了Cl-與不銹鋼設(shè)備的接觸幾率，一定程度上解決了設(shè)備腐蝕問題。</p><p>　　本文重點(diǎn)考察了乙酸丁酯/水兩相體系中SV的氧化

15、過程，以氧化效果為考察指標(biāo)，確定了適宜的氧化劑；并在此基礎(chǔ)上研究氧化劑濃度、氧化劑與SV物質(zhì)的量摩爾比、溫度、反應(yīng)時間、pH等工藝條件對氧化效果的影響及其機(jī)理，為工藝過程的控制及優(yōu)化提供了理論指導(dǎo)。</p><p>　　圖2非均相氧化利福霉素SV制利福霉素S工藝路線</p><p>　　Fig.2 A process for preparing rifamycin S byheteroge

16、neous oxidation of rifamycin SV</p><p><b>　　1 實驗部分</b></p><p>　　1.1 試劑與儀器</p><p>　　利福霉素SV，工業(yè)級，，國內(nèi)某抗生素廠；沈陽同聯(lián)藥業(yè)有限公司；過氧乙酸復(fù)合消毒液A液（過氧乙酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥15%），過氧乙酸復(fù)合消毒液B液（過氧乙酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥15%）

17、，上海哈勃化學(xué)技術(shù)有限公司；亞硝酸鈉、乙酸丁酯、次氯酸鈣、磷酸二氫鉀、一水合檸檬酸、次氯酸鈉、無水硫代硫酸鈉、乙醇均為AR，過氧化氫（過氧化氫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%），上海泰坦科技股份有限公司；甲醇，、乙腈，HPLC級，美國Fisher Chemical公司；利福霉素SV標(biāo)準(zhǔn)品，國家食品藥品檢定研究院；利福霉素S對照品（S的純度為98%），自制[14]。</p><p>　　LC-20A高效液相色譜儀，日本Shima

18、dzu島津公司。 </p><p>　　1.2 利福霉素S的制備</p><p>　　將SV晶體溶于乙酸丁酯中配成溶液，模擬工業(yè)萃取液，通過氧化、蒸發(fā)濃縮、降溫結(jié)晶等步驟制備S，具體操作方法如下。</p><p>　　（1）氧化反應(yīng)：將1.57g SV（2.25 mmol）晶體置于150 mL三口夾套瓶中，加入50 mL乙酸丁酯，攪拌加熱至30 ℃，采用蠕動泵以1

19、 mL/min的流速滴加濃度為0.3206 mol/L的NaClO溶液9.9 mL，使其反應(yīng)，并計時，每隔2 min取1 mL反應(yīng)液進(jìn)行濃度檢測。反應(yīng)12 min后加入足量的無水NaS2O3固體終止反應(yīng)。</p><p>　?。?）蒸發(fā)濃縮：將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜置分相，棄去水相；將酯相轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮，得到黏稠的S酯液。</p><p>　?。?）降溫結(jié)晶：向上述黏稠狀液

20、體中加入適量乙醇攪拌溶解后降溫結(jié)晶，抽濾得到S濕品，再經(jīng)真空干燥得到S產(chǎn)品。</p><p><b>　　1.3 分析方法</b></p><p>　　SV及S定性、定量分析通過高效液相色譜進(jìn)行。</p><p>　?。?）樣品前處理：取樣后，迅速加入無水Na2S2O3固體，猝滅其中過量的氧化劑，然后靜置分液，棄去水相，用微量進(jìn)樣器移取50

21、μL酯相于5 mL容量瓶中，加入乙腈-0.075 mol/L磷酸二氫鉀-0.1 mol/L檸檬酸-甲醇的（V：V：V：V=30：36：4：30）混合溶液流動相稀釋至刻度，經(jīng)0.45 μm濾膜過濾后，進(jìn)樣檢測。</p><p>　?。?）色譜分析條件：二極管陣列（PDA）檢測器，檢測波長254 nm，Hypersil BDS C8（4.6 mm×150 mm）柱，流動相組成為V(0.075 mol/L磷酸

22、二氫鉀溶液)：V(1.0 mol/L檸檬酸溶液)：V(乙腈)：V(甲醇)=36：:4:：30：:30，流速1.0 mL/min，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量20 μL。SV、S的定量計算采用外標(biāo)法。SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性分別由式(1)、式(2)、式(3)計算得到。</p><p><b>　　(1)</b></p><p><b>　　(2)(2)</b

23、></p><p>　　(3) (3)</p><p><b>　　2 結(jié)果與討論</b></p><p>　　2.1 氧化劑的選擇</p><p>　　工業(yè)上利福霉素類物質(zhì)的氧化以化學(xué)氧化為主，所用氧化劑多為無機(jī)氧化劑

24、[15-18]。作者選擇工業(yè)氧化中常見的幾種經(jīng)濟(jì)高效的氧化劑進(jìn)行對比，。其中，Ca(ClO)2以固體方式進(jìn)料，其他氧化劑以液體方式通過蠕動泵以1 mL/min 的流速進(jìn)料，各氧化劑濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)或濃度分別為ωw(H2O2)=30%，，ωw(CH3COOOH)=15.89%，c(NaNO2)=0.3042 mol/L，c(NaClO)=0.3206 mol/L，F(xiàn)enton試劑中ωw(H2O2)=3%，n(H2O2)：:n(Fe2+)=50

25、：:1，在氧化劑與SV物質(zhì)的量比為1.35：:1、反應(yīng)物SV濃度為45.07 mmol/L及反應(yīng)溫度30 ℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)，結(jié)果見表1。不同氧化劑條件下的HPLC譜圖。------見圖13。</p><p>　　表1采用不同氧化劑的SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性對比</p><p>　　Table 1 Comparison of conversion of SV, yield and sel

26、ectivity of S under different oxidants</p><p>　?、?- 表示反應(yīng)不能進(jìn)行，未得到相應(yīng)數(shù)據(jù)。</p><p>　　由表1可知，當(dāng)分別用H2O2、H2O2+Fe2+、NaNO2、CH3COOOH、NaNO2、Ca(ClO)2、NaClO氧化SV生產(chǎn)S時，采用次氯酸鹽為氧化劑，得到SV的轉(zhuǎn)化率、S的收率及選擇性均較使用其他氧化劑條件下的高。這是

27、氧化劑的強(qiáng)弱及氧化方式不同所致：H2O2結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的O—-O，一定條件可斷裂成高活性的·OH（氧化電位2.80V），其無選擇性，易誘發(fā)鏈反應(yīng)[19]，快速氧化反應(yīng)中的物質(zhì)，降解目標(biāo)產(chǎn)物。CH3COOOH氧化性較·OH弱，但可與C=C發(fā)生親電加成反應(yīng)，同時CH3COOOH為酸性，C—27位上的甲氧基極易在酸性條件下脫除，形成新的化合物，并隨著酸性的增加，裂解加劇，生成一系列化合物[11]，故收率最低。NaNO2氧

28、化效果一般，反應(yīng)時間長。ClO-氧化性雖然最弱（氧化電位僅0.8962V），但Cl-以sp3雜化方式與O成鍵[20]，形成3個未成鍵的孤對電子，因價層電子對空間構(gòu)型的高度不對稱性及中心Cl原子的離子勢較大，使其具有較強(qiáng)的獲得電子能力[21]，直接氧化活性較高的1，4 α位—OH，形成醌式結(jié)構(gòu)，不存在鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，副反應(yīng)少，收率及選擇性相對較高。因此，在S</p><p>　　結(jié)合圖13，反應(yīng)結(jié)束時不同氧化劑條件下的體

29、系HPLC譜圖，發(fā)現(xiàn)以Fenton試劑、CH3COOOH及NaNO2為氧化劑時，雜質(zhì)峰響應(yīng)面積及數(shù)目都增加，而次氯酸鹽氧化時，雜質(zhì)峰較少，且SV轉(zhuǎn)化率及S收率、S選擇性均較高。以Ca(ClO)2為氧化劑時，由于其在水中溶解度低，一般采用固體或懸浮固體混合液的加料方式，固液反應(yīng)的傳質(zhì)速率相較于液液反應(yīng)速率慢，反應(yīng)時間長；且反應(yīng)器中顆粒分布不均勻,會導(dǎo)致局部過氧化，使得氧化選擇性比NaClO為氧化劑時低，產(chǎn)品收率也相對較低。NaClO為氧化

30、劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，得到的S收率及選擇性高達(dá)81.81%、85.83%。綜合分析，本文選擇NaClO為氧化劑。</p><p>　　圖1 不3不同氧化劑條件下HPLC譜圖對比</p><p>　　Fig.1 3 Comparison of HPLC spectrogram with different oxidants</p><p>　　2.2 NaC

31、lO濃度對SV氧化反應(yīng)的影響</p><p>　　NaClO濃度決定了NaClO的氧化能力，進(jìn)而直接影響反應(yīng)的進(jìn)程。NaClO與SV反應(yīng)的理論物質(zhì)的量比為1：:1，因非均相體系，氧化劑及底物分別位于水油兩相，為避免因傳質(zhì)導(dǎo)致的反應(yīng)不充分，將NaClO與SV摩爾物質(zhì)的量比控制為1.5：:1.0，反應(yīng)液SV初始濃度為45.07 mmol/L，在θT=30 ℃，pH=13，反應(yīng)時間為14 min的條件下，考察了NaCl

32、O濃度對SV氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。</p><p>　　表2 NaClO濃度對SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性的影響</p><p>　　Table 2 Effects of NaClO concentration on conversion of SV, yield and selectivity of S</p><p>　　由表2可知，當(dāng)NaClO濃度為0.

33、3206 mol/L時，S的收率及選擇性最大，分別為84.78%，88.38%。濃度低時，傳質(zhì)推動力較小，NaClO由水相主體至兩相界面的擴(kuò)散速率較慢，一定程度上限制了反應(yīng)的進(jìn)行，且低濃度時，NaClO氧化能力較弱，反應(yīng)速率慢，相同時間內(nèi)轉(zhuǎn)化率低，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。隨著NaClO濃度的增加，傳質(zhì)推動力增大，傳質(zhì)速率加快，且隨著NaClO濃度的增加，氧化強(qiáng)度增強(qiáng)，反應(yīng)速率加快，轉(zhuǎn)化率迅速增大并趨于穩(wěn)定，但此過程易發(fā)生局部過氧化，生成一系列

34、副產(chǎn)物，從而使S收率及選擇性降低。因此，選擇適宜的NaClO濃度為0.3206 mol/L。</p><p>　　2.3 NaClO與SV物質(zhì)的量比摩爾比對SV氧化反應(yīng)的影響</p><p>　　在c(NaClO)=0.3206 mol/L，反應(yīng)液SV初始濃度為45.07 mmol/L，θT=30 ℃，pH=13，反應(yīng)時間14 min條件下，考察了NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比對SV轉(zhuǎn)化

35、率、S收率及S選擇性的影響，結(jié)果見圖24。</p><p>　　圖2 4NaClO與SV摩爾物質(zhì)的量比對SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性的影響</p><p>　　Fig.24 Effects of molar ratio on conversion of SV, yield and selectivity of S</p><p>　　由圖24可知，NaClO與SV物

36、質(zhì)的量摩爾比較小時，氧化劑量不足，SV不能完全被氧化，收率及選擇性低。隨著物質(zhì)的量比的增大，收率及選擇性不斷增加，當(dāng)NaClO與SV物質(zhì)的量比為1.41：:1時，收率及選擇性達(dá)到最高，分別為86.35%和90.34%。繼續(xù)增加NaClO與SV物質(zhì)的量比摩爾比，S的收率及選擇性均減小。這是因為過量的氧化劑將生成物S繼續(xù)氧化，生成大量副產(chǎn)物，從而使收率及選擇性降低。綜合考慮轉(zhuǎn)化率、收率和選擇性，選擇適宜的NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比為1.

37、41：:1。</p><p>　　2.4 反應(yīng)溫度對SV氧化反應(yīng)的影響</p><p>　　在NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比為1.41：:1，反應(yīng)液SV初始濃度為45.07 mmol/L，c(NaClO)=0.3206 mol/L，pH=13，反應(yīng)時間14 min條件下，考察了溫度對SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性的影響，結(jié)果見圖35。</p><p>　　圖3 5溫

38、度對SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性的影響</p><p>　　Fig.3 5Effects of reaction temperatures on conversion of SV, yield and selectivity of S</p><p>　　由圖35可知，隨著溫度的升高，SV轉(zhuǎn)化率基本不變，S的收率及選擇性逐漸增大。當(dāng)溫度為30 ℃時收率及選擇性最高，分別為86.35%、90

39、.36%，此后，繼續(xù)升高溫度，S的收率及選擇性反而降低。反應(yīng)為快速反應(yīng)，活化能較低，低溫下即可快速進(jìn)行。因此，在物質(zhì)的量摩爾比及反應(yīng)時間一定的條件下，溫度對轉(zhuǎn)化率的影響較小。由于此過程為反應(yīng)-分離相耦合的過程，除反應(yīng)外還涉及兩相間的分離，溫度升高時，分子運(yùn)動加劇，S由水相至酯相傳質(zhì)速率增加，萃取速率增大，故S的收率及選擇性逐漸增大。繼續(xù)增加溫度，體系中NaClO的不穩(wěn)定性增強(qiáng)，易受熱分解產(chǎn)生新生態(tài)的氧，其氧化性較強(qiáng)且無選擇性，可引發(fā)一系

40、列副反應(yīng)[22]，使收率及選擇性降低。因此，反應(yīng)溫度以30 ℃為宜。</p><p>　　2.5 反應(yīng)時間對SV氧化反應(yīng)的影響</p><p>　　在NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比為1.41：:1，反應(yīng)液SV初始濃度為45.07 mmol/L，c(NaClO)=0.3206mol/L，θT=30 ℃，pH=13的條件下，考察了反應(yīng)時間對SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性影響，結(jié)果見圖46。&l

41、t;/p><p>　　圖4 6SV轉(zhuǎn)化率、S收率、S選擇性隨時間變化圖</p><p>　　Fig.4 6Effects of reaction time on conversion of SV, yield and selectivity of S</p><p>　　由圖46可知，前6 min反應(yīng)迅速，SV轉(zhuǎn)化率、S收率及選擇性快速增大，隨著時間的延長，轉(zhuǎn)化率變化較

42、緩，收率及選擇性緩慢增加，12 min時收率及選擇性分別高達(dá)88.02%、92.34%。繼續(xù)延長時間，收率、選擇性反而呈現(xiàn)下降趨勢。反應(yīng)初期，SV濃度大，反應(yīng)速度快，其結(jié)構(gòu)中1、4 α位上的—OH活性較高，位阻小，在ClO-的作用下迅速由氫醌結(jié)構(gòu)氧化成醌式結(jié)構(gòu)，生成S。隨著反應(yīng)進(jìn)行，SV濃度不斷減少，當(dāng)體系中S濃度高于SV濃度時，前者與NaClO碰撞機(jī)率大于后者，一定程度上增加了S與NaClO的有效碰撞概率，使少量的S進(jìn)一步氧化。此外，

43、S在強(qiáng)堿性條件下不穩(wěn)定，隨著反應(yīng)時間的延長，S可與NaClO溶液中存在的游離堿反應(yīng)，發(fā)生水解[11]，進(jìn)而導(dǎo)致S收率降低。因此，最佳反應(yīng)時間為12 min。</p><p>　　2.6 溶液pH對SV氧化反應(yīng)的影響</p><p>　　NaClO溶液中pH的改變對NaClO體系的組成及氧化性具有重要影響[22]，。在該體系中不同pH條件下體系下的化學(xué)在以下平衡可用式(4) ~ (6)表

44、示，有效氯的存在狀態(tài)，如圖5所示。</p><p><b>　　(4)</b></p><p><b>　　(5)</b></p><p><b>　　(6)</b></p><p>　　如圖57所示，當(dāng)溶液pH<2時，隨著H+濃度的增加，反應(yīng)（4）得以促進(jìn)，游離氯含量增

45、加，溶液中主要成分為Cl2；當(dāng)2< pH <8時，反應(yīng)（5）為主反應(yīng)，溶液中主要成分為HClO；而pH >9，OH-促進(jìn)HClO的解離，溶液中的主要成分為ClO-，且ClO-在堿性環(huán)境中更穩(wěn)定[2223]。因此，反應(yīng)宜在中性及堿性條件下進(jìn)行考察。</p><p>　　圖5 7不同pH條件下有效氯的存在狀態(tài)</p><p>　　Fig.57 The existence fo

46、rm of effective chlorine under different pH</p><p>　　在NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比為1.41：:1，反應(yīng)液SV初始濃度為45.07 mmol/L，c(NaClO)=0.3206 mol/L，θT=30 ℃，反應(yīng)時間12 min條件下，考察了溶液pH對SV化率、S收率及S選擇性的影響，結(jié)果見圖68。</p><p>　　圖68 pH對

47、SV轉(zhuǎn)化率、S收率及S選擇性的影響</p><p>　　Fig.68 Effects of pH on conversion rate of SV, yield and selectivityof S</p><p>　　由圖68可知，當(dāng)pH大于7時，隨著pH的增大，SV轉(zhuǎn)化率逐漸減小，S收率及選擇性先增加后降低。pH增大，溶液中OH-濃度增加，促進(jìn)HClO電離，溶液的主要成分由HClO轉(zhuǎn)

48、變?yōu)镃lO-，后者氧化性遠(yuǎn)低于前者〔E(ClO-/Cl-)=0.8962V，E(HClO/Cl2)=1.611V〕[24]，氧化能力減弱，故相同反應(yīng)時間下，隨pH增大，S過氧化程度降低，收率及選擇性增大。當(dāng)pH為13時，因溶液堿性太強(qiáng)，C—25位上的乙酰氧基發(fā)生水解[11]，S結(jié)構(gòu)被破環(huán)，收率及選擇性降低。故pH以12.3為宜。</p><p>　　2.7 優(yōu)化工藝與傳統(tǒng)工藝結(jié)果比較</p>&

49、lt;p>　　通過以上單因素分析，確定在乙酸丁酯/水兩相反應(yīng)體系中，以NaClO為氧化劑，非均相氧化利福霉素SV制利福霉素S的較優(yōu)工藝條件為：NaClO濃度為0.3206 mol/L，NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比為1.41：:1，反應(yīng)溫度30 ℃，pH為12.3，反應(yīng)12 min，此時S的收率、選擇性及空時收率均較相同條件下的水基體系有了明顯的提高，具體對比結(jié)果見表3，HPLC對比譜圖,------見圖79。</p>

50、<p>　　表3優(yōu)化工藝與傳統(tǒng)工藝結(jié)果比較</p><p>　　Table 3 Result comparison of optimum process and traditional proces</p><p>　　由表3可知，非均相氧化條件下，利福霉素S的收率及選擇性分別為89.02%、92.42%，空時收率為139.60 g/(L?h)g·L-1·

51、h-1，與相同反應(yīng)條件下的傳統(tǒng)水基氧化相比，產(chǎn)品收率及選擇性分別提高了3.61%、6.74%，空時收率增加122.85 g/(L?h)g·L-1·h-1。</p><p>　　結(jié)合圖97可發(fā)現(xiàn)，在非均相氧化中，0 min反應(yīng)液中SV的響應(yīng)面積遠(yuǎn)大于水基氧化，這是造成其空時收率顯著增加的主要原因。此外，12 min時反應(yīng)液HPLC譜圖對比發(fā)現(xiàn)，非均相氧化條件下的HPLC譜圖中雜質(zhì)峰數(shù)量及響應(yīng)面積

52、均較傳統(tǒng)水基氧化體系的少。這是因為反應(yīng)過程中生成的利福霉素S不斷被轉(zhuǎn)移至有機(jī)相中，抑制了水相中副反應(yīng)的發(fā)生，提高了利福霉素S的收率及選擇性。</p><p>　　a、c-分別為水基氧化時0 min、12 min反應(yīng)液的HPLC譜圖;b、d-分別為非均相氧化時0min、12min反應(yīng)液的HPLC譜圖</p><p>　　圖97 水基氧化（a、c）及非均相氧化（b、d）條件下初始及終止反應(yīng)液H

53、PLC譜圖對比</p><p>　　Fig. 97 Comparison of HPLC spectra of initial and termination reaction fluids under water - based oxidation and heterogeneous oxidation</p><p><b>　　3 結(jié)論</b></p&g

54、t;<p>　?。?）以乙酸丁酯/水兩相體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的水基體系，可提高原料的濃度及純度，減少氧化過程中副反應(yīng),提高產(chǎn)物的收率及選擇性。</p><p>　?。?）考察的五5種氧化劑中，H2O2、CH3COOOH以自由基氧化為主，易發(fā)生鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，降解目標(biāo)產(chǎn)物；NaNO2氧化效果一般，反應(yīng)時間太長，不適于工業(yè)化應(yīng)用。相比Ca(ClO)2，NaClO氧化效果更好，選擇性更高，得到產(chǎn)品的收率高，是該工

55、藝過程中一種合適的氧化劑。</p><p>　?。?）以NaClO為氧化劑非均相氧化SV制備S的較優(yōu)工藝條件：c(NaClO)=0.3206 mol/L，NaClO與SV物質(zhì)的量摩爾比為1.41：:1，θT=30 ℃，pH=12.3，反應(yīng)12 min。此時，利福霉素S粗品收率、選擇性、空時收率分別為89.02%、92.42%、139.60 g/(·L?-1·h-1)，與傳統(tǒng)工藝相比，收率、選擇

56、性分別提高了3.61%、6.74%，空時收率增加122.85 g/(·L?-1·h)-1。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] Aristoff P A, Garcia G A, Kirchhoff P D, et al. Rifamycins - obstacles and opportunities [J]

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