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1、目前,世界上所使用的手性農(nóng)藥已達(dá)到了40%,而且這一比例還在逐年增加。同一手性農(nóng)藥各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體不僅對(duì)靶標(biāo)生物的殺蟲(chóng)除草活性具有對(duì)映體選擇性,而且對(duì)非靶標(biāo)生物也會(huì)產(chǎn)生對(duì)映體選擇性的毒性。立體異構(gòu)體的分離和制備是研究手性農(nóng)藥立體選擇性構(gòu)效關(guān)系和環(huán)境行為的首要前提和基本保障,而這也是本論文研究所要攻克的難點(diǎn)。在本研究中,我們選擇了兩類農(nóng)藥作為研究對(duì)象,一類是有機(jī)磷農(nóng)藥(OPs)(以五個(gè)新合成的尚未商品化的且具有一定除草活性的膦酸酯類化合物以
2、及已經(jīng)商品化的敵百蟲(chóng)為代表),另外一種是有機(jī)氯農(nóng)藥(OCPs)(以我們國(guó)家目前許可生產(chǎn)的唯一的有機(jī)氯殺蟲(chóng)劑三氯殺蟲(chóng)酯(AF)為代表)。本論文首先建立了兩類農(nóng)藥在高效液相色譜(HPLC)上的對(duì)映體分離方法。在制備得到純對(duì)映體標(biāo)樣后,研究了它們?cè)隗w外模型和體內(nèi)模型上產(chǎn)生對(duì)映體選擇性毒性差異,并探討了產(chǎn)生立體選擇性毒性差異的機(jī)理。具體研究如下:
用HPLC法在四根多糖類手性柱(Chiralpak AD,Chiralpak AS,
3、Chiralcel OD和Chiralcel OJ)對(duì)五個(gè)芳氧基乙酰氧基膦酸酯系列化合物進(jìn)行了對(duì)映體拆分。通過(guò)條件的優(yōu)化,Chiralpak AD柱表現(xiàn)出最好的手性分離能力,它能使五個(gè)手性膦酸酯系列化合物的對(duì)映體均達(dá)到基線分離(Rs>1.5)。然后在Chiralpak AD柱上考察了流動(dòng)相成分、化合物結(jié)構(gòu)式,柱溫以及流速對(duì)對(duì)映體分離的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同結(jié)構(gòu)的膦酸酯化合物在不同手性柱上產(chǎn)生的手性識(shí)別機(jī)制是不同的;在合適的極性調(diào)節(jié)劑類型下,
4、流動(dòng)相的極性越低越有利于對(duì)映體的分離,但是對(duì)映體流出峰的時(shí)間會(huì)相應(yīng)的增加;另外這五個(gè)化合物的對(duì)映體拆分從熱力學(xué)角度分析受焓變控制的;預(yù)測(cè)出在較低的手性柱柱溫下并以異丙醇(IPA)為極性調(diào)節(jié)劑是拆分手性O(shè)Ps的優(yōu)先選擇條件。利用圓二色(CD)檢測(cè)器得到CD光譜圖來(lái)確定對(duì)映體的出峰次序。
進(jìn)一步借助多糖類商品化手性柱在HPLC上拆分,在前一部分得到的最佳色譜條件下制備了五個(gè)芳氧基乙酰氧基膦酸酯系列化合物的旋光異構(gòu)體標(biāo)樣。然后通
5、過(guò)在體內(nèi)水生生物大型蚤(D.magna)模型上48 h急性毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)此類膦酸酯系列化合物雖然在結(jié)構(gòu)上相似,但是它們對(duì)D.magna的急性毒性差異很大,并且它們對(duì)D.magna的急性毒性存在對(duì)映體選擇性差異,其中化合物3最毒,其毒性是其它化合物毒性的2~148.5倍。但是在體外乙酰膽堿酯酶(AChE)為模型的靶標(biāo)酶抑制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),這五個(gè)化合物對(duì)AChE的抑制能力很小,并且對(duì)D.magna有極高毒性的化合物3對(duì)AChE的抑制并不是很
6、大,而對(duì)D.magna的毒性屬于中毒等級(jí)的化合物5,它對(duì)AChE的抑制反而相對(duì)比較大。
另外我們還借助Chiralcel OJ手性柱在HPLC上拆分并制備敵百蟲(chóng)的旋光異構(gòu)體標(biāo)樣。以靶標(biāo)酶AChE為體外模型進(jìn)行了半抑制實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明敵百蟲(chóng)的外消旋體及其(±)-對(duì)映體對(duì)AChE的抑制存在對(duì)映體選擇性差異,毒性順序是(-)-對(duì)映體>(+)-對(duì)映體>外消旋體。另外通過(guò)敵百蟲(chóng)及其各個(gè)異構(gòu)體對(duì)AChE抑制動(dòng)力學(xué)研究,對(duì)反應(yīng)物和復(fù)合體間
7、的解離常數(shù)Kd,磷酸化常數(shù)Kp,雙分子反應(yīng)速率常數(shù)Ki進(jìn)行計(jì)算比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敵百蟲(chóng)外消旋體及其對(duì)映體對(duì)AChE的空間取向和磷酰化性能均不相同。
最后我們還研究了一個(gè)DTT的替代物AF,它可能對(duì)生物體產(chǎn)生的對(duì)映體選擇性毒性。實(shí)驗(yàn)以PC12細(xì)胞為體外模型,研究AF對(duì)PC12產(chǎn)生的細(xì)胞毒性和氧化應(yīng)激的對(duì)映體選擇性差異。結(jié)果表明,PC12暴露于AF24h后,S-(+)-AF,R-(-)-AF和(±)-AF使PC12細(xì)胞活性分別下降
8、了50.7%,27.5%和38.2%,在最高濃度下,LDH的釋放量也存在著明顯的對(duì)映體選擇性差異。另外,結(jié)果還表明AF對(duì)PC12產(chǎn)生的氧化損傷存在對(duì)映體選擇性差異,尤其是在高濃度下,S-(+)-AF誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生是R-(-)-AF的1.17倍,S-(+)-AF,R-(-)-AF和外消旋體使得SOD活性分別下降了32.9%,16.8%和30.2%,S-(+)-AF使得PC12的CAT的活性要明顯低于經(jīng)R-(-)-AF染毒后的CAT活性,S
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