jakis時代骨髓纖維化的治療與選擇

1、JAKIs時代骨髓纖維化的治療與選擇（TreatmentionofmyelogibrosisintheeraofJAKinhibits）河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科邢麗娜眾所周知，TKIs時代曾開創(chuàng)了CML治療的先河，將一個惡性血液病變成了有治愈傾向的慢性病。蘆可替尼（Ruxolitinib）的問世也將會給MF（骨髓纖維化）帶來突破性的變革。所以，有人將“EinsteinRuxolitinib”并列。2011年11月和2012年8月，美國

2、FDA和歐盟分別批準蘆可替尼用于MF患者。一、COMFROT12：Ruxolitinib隨機對照Ⅲ期研究納入標準：PMF、PPVMF和PETMF。按IPSS標準分為中危2和高危患者。研究分組：隨機對照分成如下兩組。COMFT1：納入309例患者，按1:1比例分成：Ruxolitinibplacebo。Ruxolitinib的劑量，根據(jù)PLT（100～200或200109L）分別為15mg或20mgBid。COMFT2：納入患者219例，

3、按2:1比例分成：RuxolitinibBAT（bestavailabletherapy）。（Bialogics：TargetsTherapy2013；7:189～198）一、COMFT12：Ruxolitinib隨機對照Ⅲ期研究結(jié)果與分析：縮脾效果：MF癥狀改善：生存分析（survivalanalysis）一、COMFROT12：Ruxolitinib隨機對照Ⅲ期研究縮脾效果：根據(jù)MRI檢測脾臟體積縮小≥35%為量化有效指標。COMF

4、T1：觀測時間點24周（半年）縮脾率，Ruxolitinib41.9%vsplacebo0.7%，p0.0001。COMFT2：觀測時間點48周（1年）縮脾率Ruxolitinib28.5%vsBAT0%，p0.0001。兩組縮脾的有效率為69%和79.9%，而且較持久?？s脾的效果與JAK2V617F突變狀態(tài)無關(guān)。一、COMFROT12：Ruxolitinib隨機對照Ⅲ期研究MF癥狀改善：分體質(zhì)性癥狀和脾大壓迫癥狀的改善，代之生存質(zhì)量的

5、提高。COMFT124周MF癥狀改善率，Ruxolitinib45.9%vsplacebo5.3%，p0.001。中位隨訪102周，整個健康狀況和生存質(zhì)量有提高，其他功能狀況改善。一、COMFROT12：Ruxolitinib隨機對照Ⅲ期研究生存分析（survivalanalysis）：COMFT1：中位隨訪51周，Ruxolitinib優(yōu)于placebo。Verstovsek等報道隨訪2年結(jié)果，Ruxolitinib組（27例）持續(xù)生

6、存者多于placebo（41例）。（Blood2012；120（21）：800）COMFT2：中位隨訪112周（2年8月），長期總生存的優(yōu)勢RuxolitinibBAT。一、COMFROT12：Ruxolitinib隨機對照Ⅲ期研究二、其他JAKInhibits臨床應(yīng)用的研究Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，F(xiàn)rance）：是一種選擇性JAKIs，除對JAK12有抑制作用外，對FLT3和REX也有

7、抑制活性。Ⅱ期研究納入31例中、高危MF患者，劑量隨機300mg、400mg或500mg天。3個療程后，按脾臟容積縮小≥35%為量化標準，上述三個劑量縮脾率分別30%，50%和64%。追蹤6和12個療程分別為39%和47%。此外，體質(zhì)性癥狀亦有改善和JAK2V617等位基因負荷有減低。最近有幾例患者用Fedratinib后出現(xiàn)韋尼克腦瘤癥狀（Wernickencephalopathy），因而叫停。（BialBloodMarrowTran

8、splant2014；20（9）：1274～81）二、其他JAKInhibits臨床應(yīng)用的研究Momelotinib（CYT387，USA）屬第二代JAK12抑制劑，多中心Ⅱ期研究納入MF患者166例。以脾臟容積縮小≥50%為量化標準，縮脾率為37%，體質(zhì)性癥狀改善明顯，輸血依賴率從44%降至10%（至少維持40周）。存在不足：①沒有對照組；②缺乏與Ruxolitinib隨機比較。二、其他JAKInhibits臨床應(yīng)用的研究Pacrit

9、inib（SB1518，USA）第二代JAKIs，除對JAK2有抑制外，對FLT3亦有抑制活性。Ⅱ期納入34例MF患者，劑量400mgd。24周時，縮脾率44%（按脾容積縮小≥50%）體質(zhì)性癥狀改善明顯毒副作用輕微有兩組研究患者正進入Ⅲ期評價。二、其他JAKInhibits臨床應(yīng)用的研究三、JAKIs副反應(yīng)非血液系統(tǒng)副反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉，個別有帶狀皰疹和結(jié)核復(fù)燃的報道，提示有免疫受抑制的現(xiàn)象。血液系統(tǒng)的副反應(yīng)：主要為貧

10、血，血小板減少和中性粒細胞減少，分全部和≥3級兩種。貧血和血小板減少導(dǎo)致停藥或終止治療者不足1%。服藥3個月后血液學(xué)副反應(yīng)（sideeffecs）或不良事件（adversevents）降至最低點。現(xiàn)有四種JAKIs的副反應(yīng)基本相似，患者耐受性尚好。三、JAKIs副反應(yīng)四、JAKIs研究任重道遠以Ruxolitinib為代表的JAKIs的藥效學(xué)集中為：縮脾、改善體質(zhì)性癥狀、延長生存期。但能否清除MPN或JAK12突變克隆和逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化研