氟非尼酮對(duì)慢性環(huán)孢素A腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化的治療作用.pdf

1、研究背景：腎間質(zhì)纖維化是各種慢性腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎病的共同因?yàn)楹椭饕±砘A(chǔ)。因此,預(yù)防和治療腎間質(zhì)纖維化是阻止腎功能不全進(jìn)一步發(fā)展,治療并逆轉(zhuǎn)腎功能不全的重要策略。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是近年來臨床應(yīng)用較為廣泛的藥物,有文獻(xiàn)報(bào)道,氯沙坦(Losartan)有防止腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的作用。環(huán)孢素A(CsA)是一種神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑,其作為免疫抑制劑為移植領(lǐng)域帶來了巨大的進(jìn)展,但卻存在嚴(yán)重的

2、副作用即慢性腎毒性。運(yùn)用環(huán)孢素A合并低鈉飲食(飼料中鈉鹽含量不高于0.05％)誘導(dǎo)大鼠慢性環(huán)孢素A腎病動(dòng)物模型,已廣泛用于腎間質(zhì)纖維化的研究。氟非尼酮(AKF-PD)是課題組自主設(shè)計(jì)研發(fā)的一種吡啶酮類化合物。在前期體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,己證實(shí)它能明顯抑制腎成纖維細(xì)胞的增殖,改善腎間質(zhì)纖維化。本實(shí)驗(yàn)建立大鼠慢性CsA腎病動(dòng)物模型,予以AKF-PD干預(yù),選用ARB類藥物(氯沙坦)作為陽性對(duì)照藥物,以評(píng)價(jià)AKF-PD對(duì)慢性CsA腎病大鼠腎

3、間質(zhì)纖維化的治療效果。
　　 目的：觀察AKF-PD對(duì)慢性環(huán)孢素A腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化的治療作用。
　　 方法：將雄性SD大鼠72只,隨機(jī)分為4組:正常組對(duì)照、模型組、AKF-PD治療組、氯沙坦治療組,每組均為18只,所有大鼠均予低鹽飲食,實(shí)驗(yàn)第1天開始正常對(duì)照組大鼠每天予以1ml/kg濾菌橄欖油皮下注射,其余組大鼠均予CsA15mg/kg(用濾菌橄欖油稀釋成15mg/ml溶液)皮下注射,實(shí)驗(yàn)第19天開始兩個(gè)治療組分別予

4、相應(yīng)藥物灌胃治療,各治療組藥物均以0.5％CMCNa作為溶劑,AKF-PD組以500mg/kg灌胃,氯沙坦組以10mg/kg灌胃,模型組及正常對(duì)照組予等體積0.5％CMCNa灌胃。36天后處死大鼠收集血液標(biāo)本行生化檢測(cè),腎組織行HE、Massom、PAS染色觀察病理改變情況,免疫組化觀察Ⅰ、Ⅳ型膠原表達(dá)情況。
　　 結(jié)果：1.腎組織HE巳染色行腎小管間質(zhì)損傷評(píng)分:模型組腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)較正常對(duì)照組明顯升高(P<0.05)；AK

5、F-PD治療組及氯沙坦治療組腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)較模型組明顯降低(P<0.05)；兩治療組比較,AKF-PD治療組腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)降低更明顯(P<0.05)。
　　 2.Masson染色行間質(zhì)纖維化面積指數(shù)分析:模型組間質(zhì)纖維化指數(shù)較正常對(duì)照組明顯增加(P<0.05):AKF-PD治療組及氯沙坦治療組間質(zhì)纖維化指數(shù)較模型組明顯降低(P<0.05)；兩治療組比較,AKF-PD治療組纖維化面積指數(shù)降低更明顯(P<0.05)
　

6、　 3.PAS染色行入球小動(dòng)脈病變百分比計(jì)算:模型組入球小動(dòng)脈病變百分比數(shù)較正常對(duì)照組明顯增加(P<0.05)；AKF-PD治療組及氯沙坦治療組入球小動(dòng)脈病變百分比數(shù)較模型組均有所減少(P<0.05)；兩治療組比較,氯沙坦治療組入球小動(dòng)脈病變百分比數(shù)下降更明顯(P<0.05)。
　　 4.免疫組化示Ⅰ、Ⅳ膠原陽性表達(dá)面積:模型組Ⅰ、Ⅳ膠原陽性表達(dá)面積較正常對(duì)照組均明顯增加(P<0.05)；AKF-PD治療組及氯沙坦治療組Ⅰ、Ⅳ

7、膠原陽性表達(dá)面積均有明顯減少(P<0.05)；兩治療組比較,Ⅰ、Ⅳ膠原陽性表達(dá)面積均無明顯差別(P>0.05)。
　　 5.血生化示大鼠血肌酐、尿素氮值:模型組血肌酐及尿素氮值較正常對(duì)照組均明顯升高(P<0.05)。AKF-PD治療組大鼠血肌酐及尿素氮值與模型組比較無明顯差別(P>0.05),氯沙坦治療組血肌酐及尿素氮值與模型組比較均有升高(P<0.05)。
　　 結(jié)論 AKF-PD對(duì)慢性環(huán)孢素A腎病大鼠間質(zhì)纖維化有較好