腫瘤壞死因子受體Ⅱ-脂聯(lián)素球狀結構域融合蛋白生物活性研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2009級博士學位論文腫瘤壞死因子受體II脂聯(lián)素球狀結構域融合蛋白生物活性研究BioactiveAnalysisofTumorNecrosisFactorReceptorII—AdiponectinGlobularDomainFusedProtein課題來源：國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項項目(N0：2009ZX09103—649)專業(yè)名稱免疫學學位申請人羅滿生指導教師高基民教授答辯委員會主席惠宏襄答辯委員會成員孟民杰周榮

2、李紅衛(wèi)馬驪論文評閱人王一飛李明黎誠耀2012年5月15日廣州摘要脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的細胞因子，促進骨骼肌細胞和肝細胞對葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化，降低血甘油三酯，并提高機體對胰島素的敏感性。借助脂聯(lián)素球部(gAD)可自行形成緊密同源三聚體的特性，我們研制出了三聚化的sTNFRII，即可溶性腫瘤壞死因子受體II脂聯(lián)素球部(sTNFRIIgAD)融合蛋白。該蛋白能以更接近于天然TNF三聚體的形式結合TNF并拮抗其生物活性。研究認為，由于LP

3、S的暴露而使TNF過度表達能導致肝臟受損。這一觀點已經(jīng)在用特異性抗體或抗血清中和循環(huán)TNF而減輕LPS誘導的急性肝損傷作用的實驗中得到驗證。現(xiàn)己研究表明，促炎癥細胞因子級聯(lián)反應的活化(包括TNF)被認為是臨床上嚴重肝損傷結果這一病理過程中起重要作用的環(huán)節(jié)。因此，通過拮抗體內(nèi)過度表達的TNF可以對因一些細菌特別是革蘭氏陰性菌感染而引起的內(nèi)毒素血癥(休克)起治療作用。另一方面，盡管RA的詳細發(fā)病機制不甚了解但目前以人為其為一種系統(tǒng)性、進展性

4、的伴隨免疫炎癥的自身免疫功能紊亂，其病理特點表現(xiàn)為主要引起關節(jié)滑膜損傷并導致軟骨破壞直至骨關節(jié)的破壞。傳統(tǒng)的疾病緩解抗風濕藥物(DMARDs)雖然能有效地改善RA患者的臨床癥狀及提高活動能力，但并未能阻止患者關節(jié)進行性損害。有研究發(fā)現(xiàn)一方面在RA患者的炎癥性滑膜特別在關節(jié)軟骨關節(jié)翳連接處TNF表達明顯增高；并且將人TNF基因敲入小鼠基因組后引起TNF過度表達并導致小鼠產(chǎn)生慢性多關節(jié)炎癥，發(fā)病率達100％。所以，拮抗TNF已成為臨床治療R