多發(fā)性骨髓瘤患者免疫組化指標(biāo)FKBP51蛋白與激素耐藥相關(guān)性的臨床研究.pdf

1、背景:多發(fā)性骨髓瘤(multiple myelomaMM)為發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病，是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，目前治療主要以化療為主，多種藥物聯(lián)合化療方案中均使用大劑量糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid GC)，并起到主要作用，有報道證實激素在VAD方案中的作用可達(dá)到85％。GC通過主動彌散的方式進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)，與胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor GR)結(jié)合，并轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核內(nèi)，通過與DNA上

2、的GC反應(yīng)元件結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用，啟動轉(zhuǎn)錄激活，調(diào)節(jié)下游的基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。王加林[2]等人證實，與正常人外周血淋巴細(xì)胞GR數(shù)量比較，骨髓瘤細(xì)胞株KM3存在較多的GR，并發(fā)現(xiàn)在KM3細(xì)胞株培養(yǎng)體系中加入不同濃度的激素，隨著濃度的增加細(xì)胞凋亡的數(shù)目增多。但在治療過程中，經(jīng)常出現(xiàn)骨髓瘤患者對激素耐藥，影響患者的治療預(yù)后，甚至威脅患者的生命。若能及時發(fā)現(xiàn)MM患者對激素耐藥，并換用其他藥物治療，可以提高臨床治療效果、延長患者生存時

3、間。FKBP51為一種免疫親和蛋白，在淋巴細(xì)胞內(nèi)含量豐富，通過其羧基端的3個TPR（三十四肽重復(fù)序列）位點，可以與GR復(fù)合物中的接受位點結(jié)合，降低GR與GC的結(jié)合力，以及向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運的能力。
　　 目的:本課題擬以FKBP51蛋白為指標(biāo)，觀察骨髓瘤患者對含有大劑量激素的化療方案的療效與FKBP51蛋白的相關(guān)性，研究FKBP51是否參與激素耐藥，為今后骨髓瘤患者化療方案選擇提供依據(jù)。
　　 方法:收集2012年6月至201

4、2年12月我院住院的40例骨髓瘤患者的骨髓活檢組織，并取得患者的知情同意。將取得的骨髓活檢組織用10％中性福爾馬林溶液固定、組織脫鈣、石蠟包埋、切片等，首先進(jìn)行HE染色觀察正常組織與病變組織的一般形態(tài)結(jié)構(gòu)，再行免疫組織化學(xué)SP法，檢測骨髓活檢組織CD38、CD138，兩者同時表達(dá)陽性明確標(biāo)記漿細(xì)胞，在此基礎(chǔ)上，觀察FKBP51在漿細(xì)胞上是否表達(dá)。與此同時，相對應(yīng)的收集患者的臨床資料Hb、Plt、血肌酐、β2-微球蛋白、漿細(xì)胞比例(％)、

5、血鈣濃度、LDH、血清白蛋白、血清球蛋白以及給予VTD或VAD方案治療2-3個療程后的上述指標(biāo)。這40例骨髓瘤患者按EMBT診斷療效標(biāo)準(zhǔn)分為有效組、難治組、初治組，分析這三組中FKBP51的陽性表達(dá)率對患者的治療效果是否有影響。
　　 結(jié)果:
　　 1、40例骨髓瘤患者分為有效組、難治組、初治組，有效組FKBP51陽性率(11.1％)，難治組FKBP51陽性率(70％)，初治組FKBP51陽性率(42.9％)，對這三組F

6、KBP51陽性率的表達(dá)進(jìn)行分析，有效組與難治組比較P=0.033，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;有效組與初治組、難治組與初治組比較，P＞0.05n，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。FKBP51陽性的患者17例，陰性的患者23例，有效組FKBP51表達(dá)率低，治療效果好，雖然有效組與初治組、難治組與初治組比較，差異無意義，但通過對患者的臨床資料分析得出，陽性的患者治療效果差，陰性的患者治療效果好。
　　 2、有效組患者9例，F(xiàn)KBP51表達(dá)陽性

7、的患者1例，表達(dá)陰性的患者8例，對治療前后的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，治療前后Hb、Plt、血肌酐、β2-微球蛋白、漿細(xì)胞比例、血鈣濃度、LDH、血清白蛋白、血清球蛋白P＞0.05，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但無論是治療前還是治療后其值基本處于正常值范圍內(nèi)，未見明顯變化，患者目前病情平穩(wěn)，對VAD及VTD方案化療有效。
　　 3、難治組10例，F(xiàn)KBP51表達(dá)陽性的患者7例，表達(dá)陰性的患者3例，對治療前后的臨床資料進(jìn)行分析，Hb、

8、漿細(xì)胞比例、血清球蛋白P＜0.05，在治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，患者的貧血程度加劇，骨髓的瘤細(xì)胞負(fù)荷加重，并伴隨著球蛋白的比例增加。血肌酐、LDH、β2-微球蛋白、P＞0.05，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但這三項指標(biāo)的治療前后均高于正常值。Plt、血鈣濃度、血清白蛋白P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且這三項指標(biāo)的值在治療前后基本都在正常范圍內(nèi)。這10例患者，在應(yīng)用2-3個療程VTD或者VAD方案治療后，患者病情未得到控制，此兩種化療方

9、案治療無效。
　　 4、初治組21例，F(xiàn)KBP51表達(dá)陽性的患者9例，12例陰性。對9例FKBP51表達(dá)陽性的患者治療前后的臨床資料分析，漿細(xì)胞比例、血清白蛋白、血清球蛋白P＜0.05，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后患者骨髓漿細(xì)胞比例上升，低蛋白血癥較前嚴(yán)重，球蛋白的比例上升;余下指標(biāo)Plt、血鈣濃度P＞0.05，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且治療前后其值基本在正常范圍內(nèi);Hb、血肌酐、LDH、β2-微球蛋白P＞0.05，差異無

10、統(tǒng)計學(xué)意義，治療前后其值都未在正常范圍之內(nèi)，給予VTD或者VAD化療方案治療2-3個療程后治療效果不理想。
　　 對12例FKBP51表達(dá)陰性的患者治療前后臨床資料分析，Hb、β2-微球蛋白、漿細(xì)胞比例、血清球蛋白P＜0.05，治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)治療后Hb基本恢復(fù)正常，β2-微球蛋白下降至正常水平，骨髓漿細(xì)胞比例明顯下降，骨髓達(dá)到部分緩解甚至完全緩解，血清球蛋白較前明顯下降。余下指標(biāo)Plt、血肌酐、血鈣、LDH、血清

11、白蛋白P＞0.05，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。給予VTD或者VAD方案治療2-3個療程后，可以使異常的臨床指標(biāo)基本恢復(fù)正常，改善患者的臨床癥狀，治療效果較好。
　　 結(jié)論:
　　 有效組與難治組FKBP51的陽性表達(dá)率有差異，有效組表達(dá)率低，治療效果好;難治組與初治組、有效組與初治組FKBP51陽性表達(dá)率無差異，可能與患者的病例數(shù)少有關(guān)系，難治組與初治組FKBP51陽性的患者治療效果差，有效組與初治組FKBP51陰性的患