一個新的抗人DR5單克隆抗體的腫瘤殺傷活性與作用機制的研究.pdf

1、TRAIL(tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand)發(fā)現(xiàn)于1995年，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的一個新成員，它因能夠特異地誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡而對大多數(shù)正常細胞沒有毒性而備受人們的關(guān)注。DR5是TRAIL的受體之一，屬于TNF受體超家族。與Fas相似，DR5也能夠被一些特異的單克隆抗體激活而引起腫瘤細胞死亡。此類的單抗己初步顯示出了在癌癥治療方面的潛力。我們在研究中篩選出

2、了一個新的小鼠抗人DR5單抗——AD5-10，該抗體在體外無交聯(lián)劑的條件下能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細胞凋亡，而且表現(xiàn)出很好的體內(nèi)腫瘤殺傷活性。AD5-10和TRAIL在與DR5的結(jié)合中沒有競爭，兩者的聯(lián)合使用能顯著增強對腫瘤細胞的殺傷力。我們對TRAIL和AD5-10的作用進行了比較，發(fā)現(xiàn)AD5-10在Jurkat細胞中既能夠引起Caspase依賴的細胞死亡又能夠通過Caspase非依賴的途徑殺死細胞，而TRAIL只能引起Caspase依賴的細

3、胞死亡。另外，AD5-10在激活JNK/p38MAPK和對NF-κB活性的調(diào)控方面與TRAIL也不盡相同。我們的研究首次發(fā)現(xiàn)了DR5能夠介導(dǎo)Caspase非依賴的細胞死亡，并首次展示了DR5與不同的細胞外蛋白作用時能夠在同一細胞系中激活不同的信號途徑。　　本文對人DR5的胞外區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能做了初步的研究，確定了DR5分子上兩個TRAIL結(jié)合位點在一級結(jié)構(gòu)上的位置?！　”疚倪€克隆出了抗人DR4和抗人DR5兩個小鼠單抗成熟蛋白全編碼區(qū)的