影響乙型肝炎病毒感染結(jié)局的假造基因多態(tài)性研究.pdf

1、目的：
　　近年來基因多態(tài)性研究特別是全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了許多慢性肝病如丙型肝炎、乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病和原發(fā)性膽汁性肝硬化等相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)。這些基因多態(tài)性的結(jié)果對于預(yù)測肝病進(jìn)展的風(fēng)險、揭示肝病的發(fā)病機(jī)制和決策病人的個體化治療都有積極的意義。一項(xiàng)GWAS報道了一種由7個不同基因上的SNP位點(diǎn)組成的數(shù)學(xué)模型-肝硬化風(fēng)險評分(CRS)可預(yù)測高加索人群丙型肝炎患者的肝纖維化發(fā)生風(fēng)險，并提示了多個肝

2、纖化相關(guān)的分子如Toll樣受體4(TLR4)、鳥氨酸脫羧酶抗酶抑制因子1(AZIN1)、瞬時感受器電位陽離子通道M5(TRPM5)、突觸素結(jié)合蛋白5類似物(STXBP5L)、退化精母細(xì)胞脂肪脫氫酶類似物1(DEGS1)、銜接蛋白復(fù)合體302亞單位(AP3S2)和水通道蛋白2(AQP2)。另有多項(xiàng)GWAS同時證明編碼干擾素(IFN)-λ3的白細(xì)胞介素28B(IL28B)基因上的rs12979860和rs8099917等位點(diǎn)與丙型肝炎病毒(

3、HCV)感染者干擾素治療的反應(yīng)和HCV的自發(fā)清除有密切聯(lián)系。IL28B保護(hù)性基因型的攜帶者有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率和自發(fā)病毒清除率，并且其多態(tài)性會影響肝酶和HCV-RNA水平。這些新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)在乙型肝炎病毒(HBV)感染中的作用尚不清楚，因此本研究擬驗(yàn)證這些SNP位點(diǎn)和乙型肝炎肝硬化的發(fā)生和HBV慢性感染的形成等臨床表型的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討多個SNP標(biāo)志聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用的臨床價值異同。
　　方法：
　　研究收集具有HBV感染

4、表現(xiàn)的人群共988例，其中包括慢性HBV感染者伴肝硬化的429例、無肝硬化的慢性HBV感染者285例和274例健康恢復(fù)者。確定研究人群中肝硬化的發(fā)生、肝癌的發(fā)生、肝病進(jìn)展程度和速率、肝炎發(fā)作史和HBV標(biāo)志物等相關(guān)的不同臨床表現(xiàn)型。運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時間質(zhì)譜法檢測9個候選基因上的14個SNP位點(diǎn)。分析CRS相關(guān)位點(diǎn)與肝硬化發(fā)生、肝癌的發(fā)生、肝病總體嚴(yán)重程度、肝病疾病進(jìn)展速率和失代償肝病發(fā)生的關(guān)系。分析IL28B多態(tài)性位點(diǎn)與HB

5、V的自發(fā)清除、HBV相關(guān)肝炎發(fā)作、肝硬化發(fā)生、HBeAg清除和HBV-DNA水平的相關(guān)性。對有意義的多個位點(diǎn)合并后比較與單個位點(diǎn)應(yīng)用時對肝硬化發(fā)生的區(qū)分意義，主要從統(tǒng)計值的大小、接受者工作特征曲線下面積大小進(jìn)行比較。
　　結(jié)果：
　　研究人群呈現(xiàn)不同的疾病進(jìn)展程度和進(jìn)展速率。位于AZIN1基因的rs2679757位點(diǎn)與肝硬化發(fā)生有關(guān)聯(lián)，GG+AG基因型比AA基因型的比值比(OR)為1.47，95％可信區(qū)間(CI)為1.08-

6、2.01(P=0.01)。位于TRPM5基因的rs886277位點(diǎn)與肝硬化的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，CC基因型比CT+TT基因型的OR值為1.63，95％CI為1.20-2.22(P=0.002)。Rs2679757和rs886277與肝病疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度和速率都有關(guān)系，rs2679757 GG+AG基因型和rs886277 CC基因型和較重的肝病程度、較快的疾病進(jìn)展速率和高肝硬化失代償發(fā)生率相關(guān)。Rs2679757和rs886277兩者的危險基

7、因型合并后分析得出的OR值為2.29，95％CI1.50-3.52(P=0.000)，較單一位點(diǎn)的OR值增大。222例病人的分析提示高加索人群CRS在肝硬化組和無肝硬化組平均值分別為0.624和0.636，兩者比較無明顯區(qū)別(P>0.05)。慢性HBV感染者和健康恢復(fù)者相比，IL28Brs12979860 CC基因型顯示出有利于HBV表面抗原清除的傾向(OR=0.61，95％CI0.36-1.04，P=0.07)。IL28B rs129

8、79860和rs8099917位點(diǎn)和HBV e抗原清除、HBV-DNA水平、肝炎發(fā)作和肝硬化均無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。TLR4 rs4986791和AZIN1 rs62522600位點(diǎn)在中國人群中沒有多態(tài)性。其余各位點(diǎn)均和肝硬化的發(fā)生沒有明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。在肝癌分析中也未得出明顯相關(guān)性(P>0.05)。
　　結(jié)論：
　　AZIN1和TRPM5基因多態(tài)性在HBV感染后肝纖維化的進(jìn)展中可能發(fā)揮作用。IL28B的基因多