二甲雙胍對PCOS患者子宮內(nèi)膜GLUT4及血清TNF-a、內(nèi)分泌代謝的影響.pdf

1、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡婦女常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，是育齡婦女不育的主要原因。近20年研究表明，PCOS患者不僅存在內(nèi)分泌和生育功能的異常，還存在著代謝紊亂。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及其繼發(fā)的高胰島素血癥是PCOS病理生理的中心環(huán)節(jié)。
　　 關(guān)于PCOS-IR的機理，目前的研究認為，胰島素受體后缺陷是PCOS-IR的發(fā)病機制。最近有研

2、究提示，炎性因子可能在PCOS-IR的發(fā)生中起一定作用。其中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可通過抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化引起IR，TNF-α與IR的關(guān)系日益受到人們的關(guān)注。
　　 PCOS-IR使人們開始應(yīng)用胰島素增敏劑來治療PCOS。最常用的藥物為二甲雙胍(metformin)。普遍研究結(jié)果表明，二甲雙胍可降低肥胖PCOS患者體重及高胰島素、高雄激素水平，改善月經(jīng)周期，誘發(fā)排卵

3、。對非肥胖患者，是否應(yīng)用二甲雙胍還存在爭議。一些學者認為，肥胖與非肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素加劇IR，非肥胖患者存在內(nèi)在性的胰島素抵抗。鑒于此，人們開始對非肥胖PCOS患者進行二甲雙胍的治療，但結(jié)果不盡相同。有些研究顯示了二甲雙胍治療非肥胖PCOS患者的有效性，而有些研究認為對非肥胖PCOS患者應(yīng)用二甲雙胍治療無效。二甲雙胍在肥胖及非肥胖患者中的治療效果到底如何，TNF-α是否和PCOS-I

4、R存在相關(guān)性及二甲雙胍對其的影響如何，值得我們進一步深入研究。
　　 對于因PCOS排卵障礙引起不孕的治療，其主要的手段是誘發(fā)排卵，但存在著高排卵率和低妊娠率的問題。推測PCOS的代謝異常可能影響子宮內(nèi)膜的代謝和功能，造成子宮內(nèi)膜的容受性缺陷，胚胎著床障礙，導(dǎo)致妊娠率低下。子宮內(nèi)膜細胞的分化和成熟需要足夠量的葡萄糖代謝，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運是以葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4(glucose transporter-4，GLUT4)為載體的

5、，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白減少而導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜IR可能是PCOS患者子宮內(nèi)膜細胞代謝受損的原因。
　　 二甲雙胍可以降低PCOS患者血中高胰島素水平，提高胰島素敏感性。但二甲雙胍治療能否改善PCOS患者子宮內(nèi)膜IR，PCOS患者子宮內(nèi)膜組織是否存GLUT4表達異常及與IR的關(guān)系如何，二甲雙胍治療又怎樣通過影響GLUT4的表達來改善子宮內(nèi)膜IR，所有這些問題，目前尚無相應(yīng)的研究做出明確的闡述。因此，有必要對上述問題進行深入的研究，以期為臨床

6、治療提供新的理論依據(jù)。
　　 第一部分、二甲雙胍對PCOS患者子宮內(nèi)膜GLUT4表達的影響
　　 目的：探討GLUT4在多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜的表達及其與IR的相關(guān)性，明確二甲雙胍治療對GLUT4在子宮內(nèi)膜表達的影響。
　　 方法：收集胰島素抵抗的肥胖PCOS患者(PCOS組)20例及同期因輸卵管盆腔因素引起不孕的非PCOS肥胖患者(對照組)20例。測定兩組患者的生殖激素：促卵泡生成素(follicle st

7、imulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol-2，E2)、睪酮(lestosterone，T)、空腹血糖(fasting serum glucose，F(xiàn)SG)、空腹胰島素水平(fasting serum insulin，F(xiàn)INS)、胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivityindex，ISI)，并分別應(yīng)用免疫組織化學法及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式

8、反應(yīng)(reversetranscription polymerase chain reaction，RT-PCR)法測定兩組患者子宮內(nèi)膜GLUT4、胰島素(insulin，INS)、胰島素受體(insulin-receptor，INS-R)蛋白及GLUT4mRNA、INSmRNA、INS-RmRNA的表達。對PCOS組患者應(yīng)用二甲雙胍治療(500mg/次，3次/d，連續(xù)3個月)，比較該組患者治療前后上述指標的改變。
　　 結(jié)果：

9、PCOS組患者血清T、FINS水平明顯高于對照組(P<0.01)，ISI低于對照組(P<0.01)。PCOS組患者及對照組患者子宮內(nèi)膜上皮細胞均存在GLUT4、INS、INS-R蛋白及GLUT4mRNA、INSmRNA、INS-RmRNA的表達。GLUT4蛋白及GLUT4mRNA的表達在PCOS組患者明顯低于對照組(P<0.01)，INS蛋白及INSmRNA表達明顯高于對照組(P<0.01)，INS-R蛋白、INS-RmRNA在兩組患者

10、子宮內(nèi)膜上表達相似(P>0.05)。子宮內(nèi)膜上皮細胞GLUT4蛋白及GLUT4mRNA的表達與ISI成正相關(guān)(P<0.01)。二甲雙胍治療后，子宮內(nèi)膜GLUT4蛋白及GLUT4mRNA表達明顯升高(P<0.01)，INS蛋白、INS-RmRNA表達降低(P<0.01)，INS-R蛋白、INS-RmRNA表達治療前后無明顯改變(P>0.05)。
　　 結(jié)論：PCOS患者子宮內(nèi)膜上皮細胞存在GLUT4蛋白及GLUT4mRNA表達但水

11、平較正常明顯降低。PCOS患者子宮內(nèi)膜存在IR。子宮內(nèi)膜GLUT4蛋白及GLUT4mRNA的表達與ISI成正相關(guān)。二甲雙胍可能通過上調(diào)PCOS患者子宮內(nèi)膜GLUT4蛋白表達水平從而改善子宮內(nèi)膜IR狀況。
　　 第二部分、二甲雙胍對PCOS患者血清TNF-α、內(nèi)分泌代謝的影響
　　 目的：了解肥胖及非肥胖PCOS患者血清中炎性風險因子TNF-α水平的表達及與PCOS-IR發(fā)病的相關(guān)性，二甲雙胍治療對肥胖及非肥胖PCOS患者

12、TNF-α水平、生殖內(nèi)分泌和糖脂代謝的影響，以探討對上述兩類人群的治療作用。
　　 方法：24例肥胖PCOS患者，20例非肥胖PCOS患者應(yīng)用二甲雙胍500mg/次，3次/d，連續(xù)3個月。比較治療前后兩組臨床癥狀：體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腰臀比(waist to hip ratio，WHR)與排卵情況，血清TNF-α、FSH、LH、E2、T、FBS、FINS水平，OGTT后胰島素曲線下面積(insul

13、in area under the curve，IAUC)、ISI，以及脂代謝：總膽固醇(total cholesterol，TCH)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(low-density lipoprotein，HDL-c)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL-c)、載脂蛋白-A(apolipoprotein-A，ApoA)、載脂蛋白-B(apolipoprotein-B

14、，ApoB)水平的改變。
　　 結(jié)果：44例PCOS患者二甲雙胍治療中，2例失訪，4例因在治療中妊娠而停藥，共38例患者完成了三個月的治療，其中肥胖組21例，非肥胖組17例。肥胖組患者TNF-α、FINS、IAUC顯著高于非肥胖組患者(P<0.01)，ISI、LH明顯低于非肥胖組(P<0.01)。TNF-α與BMI成正相關(guān)(P<0.01)，與ISI成負相關(guān)(P<0.01)。二甲雙胍治療后，兩組患者血清TNF-α、LH、T、FIN

15、S、IAUC水平明顯下降(P<0.05～P<0.01)，ISI升高(P<0.05)；兩組患者臨床癥狀均得到了改善：肥胖組患者自主排卵率為52.17％，非肥胖組患者自主排卵率為52.63％。在血脂改善方面，肥胖組患者治療后，TG、TCH、LDL-c、ApoB均明顯下降(P<0.05～P<0.01)；非肥胖組中只有ApoB明顯下降(P<0.01)，余指標無明顯改變。
　　 結(jié)論：肥胖與非肥胖PCOS患者內(nèi)分泌特征不同，非肥胖組患者以