YGT衍生物的合成及其抗乙肝病毒活性研究.pdf

1、慢性乙型肝炎是當前最嚴重的健康問題之一，本論文通過以具有抗乙肝活性的單體YGT為母體化合物，設(shè)計、合成一系列YGT衍生物。并對合成的YGT衍生物進行抗乙型肝炎病毒(HBV)活性篩選。以期發(fā)現(xiàn)抗乙肝病毒活性更強、毒性更小的目標化合物。　　民族藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的寶貴遺產(chǎn)，是我國創(chuàng)制新藥的重要來源之一。YGT[N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-乙?；?L-苯丙氨醇]是從民族藥馬蹄金(DichondrarepensForst.)分離所

2、得具有抗乙肝活性的化學成分，其基本骨架在抗乙肝病毒的化合物中未見報道。由于該化合物在馬蹄金中的含量甚微，水溶性差。為深入研究該類化合物抗HBV活性，提高其溶解性，尋找具有抗HBV活性高、毒性低、溶解性好的先導化合物。我們以YGT為母體設(shè)計了一系列衍生物，并且以L-苯丙氨酸、L-苯丙氨醇、L-酪氨酸和一系列苯甲酸(或苯甲酰氯)衍生物為原料，通過硝化、還原、?；⑼榛?、水解、以及用DCC/DMAP、IBCF/NMM為縮合劑形成酰胺(肽)鍵

3、等反應合成了105個YGT衍生物。以核磁共振、質(zhì)譜和紅外光譜對其進行了結(jié)構(gòu)確證?！　∫?.2.15細胞為乙型肝炎病毒載體，對合成的YGT衍生物樣品抑制乙型肝炎病毒進行DNA復制和產(chǎn)生HBsAg、HBeAg能力進行生物活性測定。采用放射免疫法(RIA)檢測細胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，斑點雜交法檢測細胞中HBVDNA復制程度，分別計算半數(shù)有效濃度(IC50)及選擇指數(shù)(SI)。從初步篩選的結(jié)果來看，編號NC00112999等

4、9個樣品對2.2.15細胞的HBVDNA復制有抑制作用，提示這些衍生物可能有抗乙肝病毒的活性。與陽性對照藥拉米夫定比較，衍生物NC00113067和NC00113257對2.2.15細胞的HBVDNA復制有抑制作用較強，取得了較好的階段性研究結(jié)果。下一步研究工作將以此為基礎(chǔ)結(jié)合進一步的活性篩選結(jié)果進行分析，包括采用計算機藥物分子輔助設(shè)計系統(tǒng)進行衍生物的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，合成對HBVDNA復制有抑制作用更強的，細胞毒性較小的、選擇指數(shù)較大的衍