一氧化氮供體型選擇性COX-2抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性初步研究.pdf

1、選擇性環(huán)氧合酶抑制劑是一類應(yīng)用非常廣泛的治療急慢性炎癥的非甾體抗炎藥，具有很好的抗炎活性和較小的胃腸道副作用。但是，最近幾年來，有關(guān)選擇性環(huán)氧合酶抑制劑副作用的報(bào)道越來越多，尤其是大劑量和/或長期使用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心血管作用、腎毒性、潰瘍愈合延遲等副作用。
　　 一氧化氮（NO）作為細(xì)胞信使分子，可調(diào)節(jié)很多重要的細(xì)胞功能，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，NO 通過維持胃腸道黏膜血流量、刺激胃腸道黏液分泌、抑制血小板和炎性細(xì)胞

2、活性而具有細(xì)胞保護(hù)功能。
　　 一氧化氮供體型非甾體抗炎藥（NO-NSAIDs）是近年來備受關(guān)注的一類新型非甾體抗炎藥。該類藥物能夠在體內(nèi)有效地釋放出一氧化氮，一氧化氮能夠發(fā)揮出類似前列腺素的調(diào)節(jié)胃腸道粘膜完整性和粘膜血流量的作用，從而發(fā)揮胃腸道粘膜的保護(hù)作用，并能有效減少傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥的其他副作用。
　　 構(gòu)效關(guān)系研究顯示1，5-二芳基-3-取代的吡唑衍生物是一類具有很好的選擇性環(huán)氧合酶抑制活性的化合物。我們設(shè)計(jì)并

3、合成了一系列的3位連有一氧化氮供體（硝酸酯和呋咱氮氧化物）的1，5-二芳基吡唑衍生物，得到了一氧化氮供體型的選擇性環(huán)氧合酶抑制劑（NO-COX2），并測定了其對人環(huán)氧合酶的抑制活性。以苯乙酮或?qū)谆揭彝獮樵?，?jīng)過縮合、環(huán)合、水解、還原、酯化等多步反應(yīng)，合成得到11個(gè)目標(biāo)化合物，這些化合物均有一定的COX-2 抑制活性，化合物ⅠI的抑制率為31.77％，化合物Ⅰd的抑制率為24.97％。期望得到的NO-COX2 在保持選擇性COX-2