基于瓜爾膠包衣的口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng).pdf

1、口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)近二十年來倍受關(guān)注，它可用于結(jié)腸局部病變的治療，在蛋白、多肽類藥物的口服給藥上也具有廣闊的應(yīng)用前景。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)仍是目前治療結(jié)腸癌的一線化療藥物，其普通口服制劑吸收不規(guī)則，臨床給藥以靜脈注射為主。靜注會產(chǎn)生較強的全身毒副作用，病人的順應(yīng)性差，治療效果不佳。吲哚美辛(indomethacin，IDM)通過抑制環(huán)氧化酶等多種途徑抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡，在一定程度上可預(yù)防和治療

2、結(jié)腸癌。然而非甾體類抗炎藥對胃腸道的刺激和毒性反應(yīng)限制了它在結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防中的長期應(yīng)用。因此將5-FU和IDM制成口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，可以避免藥物對上消化道的刺激和結(jié)腸前吸收，提高結(jié)腸局部病灶的藥物濃度，減少全身毒、副作用，改善治療效果。 本課題以最適合結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運的小丸為劑型，瓜爾膠為生物可降解材料，立足最具結(jié)腸靶向特異性的酶促發(fā)釋藥機制，結(jié)合pH敏感和時間控制機制，研制5-FU和IDM結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，以獲得制備結(jié)腸靶向給

3、藥系統(tǒng)的可靠技術(shù)，為臨床治療/預(yù)防結(jié)腸癌提供療效確切、毒副作用低的5-FU和IDM的新劑型。 首先分別以瓜爾膠和EudragitFS30D為內(nèi)層酶敏感衣及外層pH敏感衣在流化床內(nèi)對載藥丸芯進行雙重包衣，制備pH敏感-酶促發(fā)雙重控制的結(jié)腸定位釋藥小丸，考察影響小丸的釋藥因素。結(jié)果表明，外衣層EudragitFS30D不使用增塑劑，包衣增重在30﹪左右可保護藥物在0.1mol/LHCl及pH6.8PBS中不釋放，而進入pH7.4PB

4、S后衣膜迅速溶解，0.5～1h內(nèi)釋藥完全。EudragitFS30D作為pH敏感包衣材料(pH閾值為7)對環(huán)境的pH的響應(yīng)靈敏，可以保護藥物安全通過上消化道至回腸，在pH值為7～8的回腸液的促發(fā)下迅速釋藥。內(nèi)衣層瓜爾膠遇水形成凝膠可以阻滯藥物的釋放，阻滯能力隨著瓜爾膠粘度的增加及衣層厚度的增大而增大。當(dāng)瓜爾膠的粘度為5200～5500cps時，包衣增重達550﹪左右可降低5-FU(水溶性藥物)1h的釋藥量從100﹪到10﹪；而對于難溶性

5、藥物IDM，瓜爾膠衣層僅增重44﹪即可達到相同的效果。5-FU雙重包衣小丸(EudragitFS30D30﹪，瓜爾膠580﹪)在模擬胃腸道pH梯度釋放介質(zhì)中第5h開始釋藥，此后在酶促作用下4h釋藥完全，如無瓜爾膠水解酶的存在，需12h左右才能釋藥完全。IDM雙重包衣小丸(EudragitFS30D30﹪，瓜爾膠44﹪)在pH梯度釋放介質(zhì)中4.5h后開始釋藥，此后酶促作用下8h釋藥完全，無酶存在時需18h才能釋藥完全。因此，與速釋載藥丸芯

6、及腸溶EudragitFS30D包衣小丸相比，2種模型藥的EudragitFS30D/瓜爾膠雙層包衣系統(tǒng)均顯示出較好的結(jié)腸靶向性。 將乙基纖維素與瓜爾膠混合后對載藥丸芯進行單層包衣，制備時間依賴-酶促發(fā)雙重控制的結(jié)腸定位釋藥小丸。控制瓜爾膠和乙基纖維素的比例及包衣厚度可實現(xiàn)延遲釋藥5h，實現(xiàn)藥物靶向于結(jié)腸釋放的目的。隨著混合衣層中乙基纖維素比例的增加及包衣厚度的增大，釋藥時滯延長。通過析因設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法篩選較優(yōu)處方。結(jié)果表明

7、，對5-FU小丸而言，當(dāng)瓜爾膠與乙基纖維素的比例為1：2，包衣增重為405﹪時，釋藥時滯為5h，此后酶促作用下5h釋藥完全，無酶存在時7h左右釋藥完全。瓜爾膠與乙基纖維素的比例為1∶1，包衣增重為105﹪的IDM小丸5h的釋藥量小于5﹪，此后酶促發(fā)下19h釋藥完全，而無酶存在時19h的釋藥量為65﹪左右。乙基纖維素延長釋藥時滯的同時降低了混合衣層對瓜爾膠水解酶的敏感度。 分別以載藥丸芯和EudragitFS30D包衣小丸為對照，

8、研究犬口服5-FU和IDM的EudragitFS30D/瓜爾膠雙重包衣小丸的藥物動力學(xué)；以載藥丸芯為對照，研究犬口服5-FU和IDM的瓜爾膠-乙基纖維素混合包衣小丸的藥物動力學(xué)。結(jié)果表明，與參比制劑相比4種結(jié)腸定位釋藥小丸均可在體內(nèi)延遲藥物釋放。除了IDM的EudragitFS30D/瓜爾膠雙重包衣小丸體內(nèi)延遲吸收時滯(2.84h)小于體外釋藥時滯(4.5h)外，其余小丸的體內(nèi)外釋藥時滯接近。表明EudragitFS30D/瓜爾膠雙重包