基于多模態(tài)磁共振的早期帕金森病影像標(biāo)記及計算機(jī)輔助診斷研究.pdf

1、研究背景:
　　 帕金森病(Parkinson disease，PD)于1817年由英國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生Parkinson首先發(fā)現(xiàn)并描述。該病在全球60歲以上人群的發(fā)病率約為1％，據(jù)統(tǒng)計，我國55歲以上人群中有約170萬PD患者，每年大約有10萬人被確診患上帕金森病，已占到全球患者總?cè)藬?shù)的一半。PD的三大臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩，主要病理改變是黑質(zhì)紋狀體細(xì)胞的進(jìn)行性損失和細(xì)胞內(nèi)路易斯小體的聚集。
　　 PD早期

2、診斷一直是一個世界性的難題。在臨床上可以根據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)對PD的進(jìn)行診斷，診斷依賴于兩個或兩個以上的基本運(yùn)動癥狀（靜止性震顫，運(yùn)動遲緩或強(qiáng)直）的出現(xiàn)。但是，在對患者運(yùn)動癥狀進(jìn)行評估時，PD的主要癥狀同藥物導(dǎo)致帕金森癥、進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、路易斯小體癡呆等疾病相似;能夠根據(jù)臨床癥狀診斷為帕金森病時，往往已經(jīng)有80％的紋狀體多巴胺減少。因此，尋找有效提示PD病變存在的生物標(biāo)記，發(fā)展PD早期診斷技術(shù)或方法，是目前急需解決

3、的問題。
　　 近年來，很多客觀指標(biāo)被開發(fā)出來希望用于PD早期診斷，其中發(fā)展最快的是神經(jīng)影像技術(shù)。目前應(yīng)用得比較多的是單光子發(fā)射計算機(jī)體層掃描(SPECT)及正電子發(fā)射計算機(jī)體層掃描(PET)技術(shù)。PD早期的主要病理改變是黑質(zhì)-紋體通路的退化，而原發(fā)性震顫患者、血管性帕金森癥患者、藥物導(dǎo)致帕金森癥患者和AD患者的黑質(zhì)-紋體通路沒有退化，因此可以通過PET或SPECT將PD和上述疾病加以區(qū)分，使得早期診斷成為可能。
　　

4、但是由于SPECT和PET定位精度不高而且具有放射性，因此研究者將目光轉(zhuǎn)向到非侵入性的磁共振成像(MRI)上來。MRI是一種可以很精細(xì)提供各腦區(qū)結(jié)構(gòu)、功能和代謝情況的成像技術(shù)，它不僅可以得到組織的解剖影像，更重要的是可以得到組織的功能影像。多項(xiàng)使用MR結(jié)構(gòu)成像技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦結(jié)構(gòu)早期即出現(xiàn)改變，比如PD患者殼核體積在早期及中晚期均較正常人明顯減小，并與Hoehn& Yahr分期呈負(fù)相關(guān);早期的患者黑質(zhì)紋狀體纖維的各向異性分?jǐn)?shù)(F

5、A)顯著降低，F(xiàn)A值的下降在黑質(zhì)尾側(cè)更加顯著，降低程度遠(yuǎn)高于黑質(zhì)嘴側(cè)。這些研究提示PD的腦結(jié)構(gòu)變化有可能能夠?yàn)樯窠?jīng)影像學(xué)診斷提供幫助。MRI功能成像研究也發(fā)現(xiàn)PD患者腦功能存在改變，比如有認(rèn)知缺陷的早期PD患者患者比無認(rèn)知缺陷的患者在執(zhí)行記憶任務(wù)時前額葉和尾狀核的激活有明顯降低，這提示BOLD腦成像在PD診斷中的潛在價值。
　　 然而，在基于MR結(jié)構(gòu)的研究中，大多數(shù)研究都是發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)模式的改變，而沒有形成影像學(xué)指標(biāo)。在基于MR功能

6、成像的研究中，由于功能圖像數(shù)據(jù)信噪比很低，必須從多個不同層面提取特征（比如區(qū)域一致性、低頻振幅和腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)），其中研究腦網(wǎng)絡(luò)有兩個模型:小世界模型和連接度模型，到底哪種模型所產(chǎn)生的指標(biāo)更適合識別PD仍然未知。雖然上面各個模態(tài)都有自己的優(yōu)勢，但是他們也有著各自的局限性。比如BOLD-fMRI主要考察腦灰質(zhì)皮層的功能狀態(tài)，卻無法評價腦白質(zhì)的功能改變。DTI可以對腦白質(zhì)的微觀功能進(jìn)行評價，卻不能觀察其在宏觀上的改變。而神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)學(xué)機(jī)制

7、較為復(fù)雜，需要從不同角度進(jìn)行評價。因此近年來，神經(jīng)影像學(xué)的研究經(jīng)歷了從結(jié)構(gòu)成像到功能成像，從單模態(tài)成像到多模態(tài)成像的發(fā)展過程，形成了所謂的“多模態(tài)MRI”。但是如何將多模態(tài)特征轉(zhuǎn)換成特異性指標(biāo)仍然是一個需要認(rèn)真探討的課題。
　　 本文希望利用MRI技術(shù)提取PD患者結(jié)構(gòu)和功能信息，分別驗(yàn)證他們在識別PD方面的有效性，最后使用模式識別的方法將多模態(tài)信息轉(zhuǎn)變成能夠進(jìn)行輔助診斷的指標(biāo)。
　　 方法:
　　 實(shí)驗(yàn)一:我們驗(yàn)

8、證結(jié)構(gòu)模式變化可以轉(zhuǎn)變成特異性的影像學(xué)標(biāo)記。有36位早期PD患者和46位正常對照參加本研究，每個受試者都采集3D結(jié)構(gòu)像。受試者圖像通過SPM8進(jìn)行偏移校正，分割，標(biāo)準(zhǔn)化，重采樣(3mm)，調(diào)制。然后對預(yù)處理過后的灰質(zhì)圖像進(jìn)行體素篩選，最后對被篩選出來的體素進(jìn)行聚類分析，生成能代表兩組差異的感興趣區(qū)(ROI)，然后使用這些腦區(qū)的體積值進(jìn)行分類。
　　 實(shí)驗(yàn)二:驗(yàn)證兩個腦網(wǎng)絡(luò)模型的參數(shù)到底哪個更適合作為區(qū)分PD的指標(biāo)。共17位早期P

9、D患者和19位正常對照參加本實(shí)驗(yàn)。任務(wù)編碼采用組塊設(shè)計，受試者執(zhí)行對指任務(wù)。圖像采集包括高分辨解剖T1加權(quán)像和血氧水平依賴(BOLD)平面回波T2加權(quán)像。fMRI數(shù)據(jù)分析采用SPM8軟件。選用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是采用seed-voxel法構(gòu)造SMA相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。分別使用小世界模型和連接度模型計算各項(xiàng)指標(biāo)，其中小世界模型計算六個全局參數(shù)（聚類系數(shù)，最短路徑長度，標(biāo)準(zhǔn)化的聚類系數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)化的特征的路徑長度，全局效率，局部效率）和三個節(jié)點(diǎn)參數(shù)（節(jié)點(diǎn)的度，節(jié)

10、點(diǎn)效率，節(jié)點(diǎn)的中心性）;連接度模型僅僅計算各節(jié)點(diǎn)的連接度。最后具有統(tǒng)計學(xué)差異的參數(shù)被用于分類。
　　 實(shí)驗(yàn)三:提取受試者結(jié)構(gòu)信息和功能信息，通過模式識別算法將這些信息轉(zhuǎn)變成一個輔助診斷指標(biāo)（變異指數(shù)）。共19位早期PD患者和27位正常對照參加本實(shí)驗(yàn)，每位受試者采集靜息態(tài)fMRI圖像和結(jié)構(gòu)圖像。結(jié)構(gòu)圖像和功能圖像都采用SPM8進(jìn)行預(yù)處理，利用標(biāo)準(zhǔn)模板分別提取結(jié)構(gòu)特征和功能特征，提取三個不同層面的功能特征:ReHo、ALFF和腦網(wǎng)絡(luò)

11、指標(biāo);結(jié)構(gòu)特征提取的是灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液結(jié)構(gòu)圖像的特征。然后進(jìn)行特征選擇，特征融合;將挑選出來的特征放入到支持向量機(jī)中進(jìn)行訓(xùn)練，生成一個分類器。最后將每個人的特征重新輸入到分類器中，得到一個新的指標(biāo)，即變異指數(shù)。
　　 結(jié)果:
　　 實(shí)驗(yàn)一:共找到10個具有顯著結(jié)構(gòu)差異的ROI，分布在顳葉、枕葉、額葉等部位。其中右尾狀核(ROI6)的分類準(zhǔn)確性為76.83％，ROC曲線下面積為0.8207;額上回(ROI9)分類的準(zhǔn)確性

12、75.61％，ROC曲線下面積為0.814。
　　 實(shí)驗(yàn)二:無論是正常人SMA還是PD患者的SMA相關(guān)網(wǎng)絡(luò)都具有小世界屬性。相對正常人，PD網(wǎng)絡(luò)中右枕中回，右頂下回，右顳中回的度要大些，右枕中回和右顳中回的節(jié)點(diǎn)效率要高一些，右后扣帶回的節(jié)點(diǎn)中心性顯著下降;使用這些有顯著差異的指標(biāo)進(jìn)行分類，準(zhǔn)確性都低于60％。對于連接度模型，右SMA和右枕中回的連接度具有顯著差異，使用這些有顯著差異的指標(biāo)進(jìn)行分類，右SMA的分類準(zhǔn)確性為69.44

13、％，右枕中回的分類準(zhǔn)確性為63.89％。
　　 實(shí)驗(yàn)三:本文多模態(tài)方法分類準(zhǔn)確性達(dá)到86.96％，敏感性是78.95％，特異性是92.59％。這個結(jié)果好于任何一種單模態(tài)分類結(jié)果。使用每個受試者的變異指數(shù)作為閾值，可以生成ROC曲線，曲線下面積為0.951，這體現(xiàn)了一個不錯的分類性能。
　　 結(jié)論:
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示早期PD患者大腦結(jié)構(gòu)確實(shí)已經(jīng)發(fā)生改變，某些腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化是有效識別PD的影像學(xué)指標(biāo);在兩個腦網(wǎng)絡(luò)模