三種抗病毒藥物在中國艾滋病患者的臨床藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、研究背景：
　　 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）被認(rèn)為是現(xiàn)今治療HIV/AIDS行之有效的方法。奈韋拉平(nevirapine，NVP)是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種，目前我國使用HAART方案治療的患者中大部分仍以NVP作為初始治療的首選藥物。因此，優(yōu)化NVP臨床用藥方案，觀察NVP血藥濃度與病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系，探討NVP藥物相關(guān)肝毒性和皮疹發(fā)生的影響因素及

2、發(fā)生機(jī)制等具有重要的臨床意義和價(jià)值。洛匹那韋(lopinavir，LPV)和利托那韋(ritonavir，RTV)均是蛋白酶抑制劑，替諾福韋(tenofovir，TNF)是核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種，目前在我國主要應(yīng)用于初治治療失敗的HIV/AIDS患者，研究這兩種藥物在中國HIV/AIDS患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征對(duì)促進(jìn)其臨床安全有效應(yīng)用具有重要價(jià)值。
　　 研究目的：
　　 探討NVP在中國HIV/AIDS人群中的臨

3、床藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)；
　　 建立高效液相色譜法測(cè)定人血漿中TNF濃度，觀察TNF在中國HIV/AIDS人群中臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征；
　　 建立高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定人血漿中LPV和RTV濃度，觀察LPV在中國HIV/AIDS人群中的臨床藥動(dòng)學(xué)特征。
　　 研究對(duì)象與方法：
　　 篩選2005～2011年期間接受包含NVP治療方案、規(guī)律隨診、自愿簽署知情同意書的828例HIV/AIDS患者，于服藥前或服藥后

4、2～4小時(shí)采集靜脈血2mL并分離血漿，應(yīng)用高效液相色譜-紫外檢測(cè)法(HPLC-UV)測(cè)定人血漿中藥物濃度，并詳細(xì)記錄治療前及每次隨診時(shí)患者的一般情況、血尿常規(guī)、肝腎功能、淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)及病毒載量等結(jié)果，進(jìn)行NVP相關(guān)臨床藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)分析。
　　 招募接受包含TNF和／或LPV抗病毒治療方案的16位患者住院治療，于服藥前以及服藥后0.5，1，1.5，2，2.5,3,4，6，8，10，12，16，24小時(shí)，采集靜脈血并分離凍存血

5、漿，應(yīng)用本研究建立的HPLC-UV法分別測(cè)定人血漿中TNF和LPV藥物濃度，采用WINONLIN軟件計(jì)算TNF和LPV臨床藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　 研究結(jié)果：
　　 導(dǎo)入期末NVP血漿谷濃度（Ctrough）為4.26μg/mL(IQR3.05-5.61)，峰濃度(Cmax)為5.07μg/mL(IQR3.92-6.44)，均已達(dá)到國際公認(rèn)有效治療濃度下限(3.0μg/mL)，但是顯著低于穩(wěn)態(tài)NVP-Ctrough（6.15μ

6、g/mL，IQR4.63-8.20，P=0.000）和NVP-Cmax（6.51μg/mL，IQR5.22-8.41，P=0.000）。分層分析發(fā)現(xiàn)，基線ALT≥1.5×ULN患者的導(dǎo)入期末NVP-Ctrough顯著高于ALT＜1.5×ULN患者（4.86v.s.4.25μg/mL，P=0.045）；隨著用藥時(shí)間的延長，HIV合并HCV感染患者NVP-Ctrough逐漸升高，至隨訪第48周Ctrough顯著高于未合并HCV感染患者(8.

7、16v.s.6.15μg/mL，P=0.004)。
　　 發(fā)生病毒學(xué)失敗(viralogocalfailure，VF)的患者NVP-Ctrough均值顯著低于完全病毒學(xué)抑制和部分病毒學(xué)抑制患者組(3.23μg/mLv.s.6.73和6.60μg/mL，P=0.000)。當(dāng)NVP-Ctrough＜3.9μg/mL時(shí)，發(fā)生VF的風(fēng)險(xiǎn)是NVP-Ctrough≥3.9μg/mL患者的6.15倍，預(yù)測(cè)VF發(fā)生的靈敏度和特異度分別為87.9

8、％和90%。
　　 單因素分析提示合并HCV感染、ALT和AST≥1.25ULN、CD4計(jì)數(shù)≥250/mm3與肝損發(fā)生相關(guān)，女性、體重＜55Kg與CD4計(jì)數(shù)≥250/mm3與重度肝損發(fā)生相關(guān)，進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)男性合并HCV感染會(huì)增加肝損發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，女性合并HCV感染則未觀察到這一現(xiàn)象；多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ALT和AST水平升高以及高CD4計(jì)數(shù)與肝損發(fā)生密切相關(guān)，低體重和高CD4計(jì)數(shù)與重度肝損發(fā)生密切相關(guān)。男性患者肝

9、損當(dāng)次NVP-Ctrough≥10μg/mL時(shí)發(fā)生重度肝損的比例是NVP-Ctrough＜10μg/mL患者的3.77倍，女性患者則未觀察到這一現(xiàn)象。當(dāng)肝損前次NVP-Ctrough≥5μg/mL時(shí)，發(fā)生肝損的風(fēng)險(xiǎn)是NVP-Ctrough＜5μg/mL患者的2.36倍，預(yù)測(cè)肝損發(fā)生的靈敏度和特異度分別為6l.9%和59.3%。當(dāng)導(dǎo)入期NVP-Ctroug≥6μg/mL時(shí)，發(fā)生肝損的風(fēng)險(xiǎn)是NVP-Ctrough＜6μg/mL患者的2.21

10、倍，預(yù)測(cè)肝損發(fā)生的靈敏度和特異度分別為60.0%和59.5%。
　　 女性NVP相關(guān)皮疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是男性患者的1.73倍，合并HBV/HCV感染或高CD4計(jì)數(shù)不會(huì)增加服藥患者皮疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；皮疹患者皮疹發(fā)生前次、當(dāng)次和后次MIG、IP-10和IFN-γ因子水平均顯著高于正常健康人群，皮疹患者其當(dāng)次MIG和IP-10因子水平均顯著高于皮疹發(fā)生前次和后次。
　　 建立同時(shí)測(cè)定人血漿中LPV和RTV濃度的高效液相色譜方法，LPV在

11、0.5～20μg/mL范圍內(nèi)，RTV在0.05～5μg/mL范圍內(nèi)線性良好（r=0.9995和0.9997）；建立測(cè)定人血漿中TNF濃度的高效液相色譜方法，TNF在20～2000ng/mL范圍內(nèi)線性良好(r=0.9997)。兩種高效液相色譜檢測(cè)方法靈敏度高，操作簡便，精密度、準(zhǔn)確度及穩(wěn)定性結(jié)果考察良好。WinNonlin軟件計(jì)算顯示，替諾福韋符合二室模型，計(jì)算的藥動(dòng)參數(shù)分別為Tmax（1.20±0.47h）、Cmax(361.51±21

12、9.04ng/mL)、AUC(4077.50±1554.88ng*h/mL)、t1/2(29.53±14.12h)和CL/F(80.89±21.49L/h),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)未合并LPV的患者其TNF血漿t1/2顯著大于合并LPV的患者（38.04v.s.22.09h，P=0.023）。TNF的非房室模型藥動(dòng)參數(shù)分別為T1/2(21.84±7.64h)、Tmax(1.33±0.45h)、Cmax(447.09±217.39ng/mL)、C

13、trough(98.66±36.66ng/m)、AUC（4074.7±1551.86ng*h/mL）和CL/F(45.77±13.05L/h)。LPV在中國服藥人群具有達(dá)峰時(shí)間晚、個(gè)體差異大等特點(diǎn)
　　 結(jié)論:
　　 NVP200mg一天一次的給藥方式在中國HIV/AIDS人群中可能具有可行性；基線肝臟功能異常和合并HCV感染會(huì)對(duì)NVP藥物代謝產(chǎn)生影響，臨床應(yīng)予以重視；NVP-Ctrough降低與病毒學(xué)失敗的發(fā)生相關(guān)，與

14、國際通用的NVP-Ctrugh3.0μg/mL閾值相比，在中國人群中以3.9μg/mL作為預(yù)測(cè)病毒學(xué)失敗發(fā)生的治療濃度閾值具有較高靈敏度；NVP-Ctrough升高與肝毒性發(fā)生相關(guān)特別是在男性患者中，肝損前次NVP-Ctroug≥5μg/mL及導(dǎo)入期NVP-Ctrough≥6μg/mL預(yù)測(cè)肝損發(fā)生有一定的臨床意義；女性患者易出現(xiàn)NVP相關(guān)皮疹，IP-10和MIG等炎癥性趨化因子可能通過介導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答反應(yīng)促進(jìn)組織損傷從而參與了NVP