丘腦中央中核毀損治療癌癥頑痛的實驗和臨床研究.pdf

1、【背景和目的】癌癥頑痛是一公認的世界性難題。它是21世紀公共健康的大敵。根據2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)報告，全球范圍內約有300萬～400萬癌癥病人承受著疼痛的折磨，無法得到及時的治療。在接受治療的癌癥病人中50％有不同程度的疼痛，70％的晚期癌癥病人認為癌痛是主要癥狀，30％的癌癥病人有難以忍受的劇烈疼痛。近年我國的調查報告顯示：伴有不同程度疼痛的癌癥病人占51％～61.6％。有效的鎮(zhèn)痛治療對提高癌癥病人的生活質量十分重要。WH

2、O和我國政府都將癌痛列為急需解決的重點問題之一。1986年，WHO制訂了癌痛藥物治療三階梯方案。中國于1993年制定了“癌癥三階梯止痛”指導原則。既根據患者疼痛的輕、中、重分別選擇第一(以阿司匹林為代表的非阿片類藥物) 、第二(以可待因為代表的弱阿片類藥物)及第三(以嗎啡為代表的強阿片類藥物)階梯的止痛藥。該方案可以使85％癌癥患者的疼痛得到有效緩解，75％以上晚期患者的疼痛得以解除。即便如此，仍然有約8％的患者經各種藥物治療不能緩解疼

3、痛，而需要外科手術的方式幫助解決。在眾多的外科手術方式中，采用腦立體定向技術，選擇腦內核團毀損來控制癌痛，因其創(chuàng)傷小、效果肯定、范圍覆蓋全身，很受患者和醫(yī)生所接受。全世界的神經外科學者對此進行了不懈的努力，有代表性的是Spiegel教授在1947年選擇丘腦，Markl960年選擇丘腦束旁核， Boschl991年選擇丘腦腹后外側核，汪業(yè)漢1997年選擇腦內多核團(丘腦中央中核+扣帶回)，本課題組2003年選擇丘腦中央中核， Romane

4、lli P 2004年選擇中腦脊丘束，Yen在2005年選擇雙側扣帶回毀損緩解癌癥頑痛，都取得了肯定的效果，先后報道了他們的經驗。更令人振奮的是近十年來，國外采用對人基本無創(chuàng)傷的伽瑪刀技術，對上述核團毀損治療癌痛進行了報道。本課題既在此背景下，對下面三個目的進行進一步的探索。 目的一：如同上面所說，在眾多的運用于治療癌癥頑痛的腦內核團中，究竟那個核團毀損后的鎮(zhèn)痛效果更好?據相關文獻檢索，目前國內外尚沒有學者對他們進行對比研究報道

5、。本課題擬采用大鼠進行動物實驗，比較上述幾個臨床常用核團的鎮(zhèn)痛效果，為臨床鎮(zhèn)痛的應用提供客觀的科學實驗依據。 目的二：在相關動物實驗的基礎上，結合文獻對中央中核鎮(zhèn)痛的研究報道，應用微創(chuàng)的腦立體定向熱凝射頻技術，選擇該核團毀損治療一定數量的各類癌癥頑痛患者，總結其鎮(zhèn)痛效果、并發(fā)癥、CT定位該核團以及電極熱凝射頻核團等方面的經驗。 目的三：近年來國外應用無創(chuàng)的伽瑪刀技術，對腦內的某些核團一次性照射毀損，治療癌癥頑痛的文獻報道

6、不少。國內此項工作基本上尚未開展，本課題擬在上述工作的基礎上，選擇相同的中央中核用伽瑪刀毀損，就其鎮(zhèn)痛效果和并發(fā)癥與熱凝射頻進行對比研究，同時對此項工作的經驗進行總結報道。 【結果】 本課題成功建立了大鼠丘腦核團毀損模型，30只大鼠全部存活。組織切片可見毀損核團神經壞死，空洞形成，有紅細胞浸潤，損傷邊界清晰，周圍有反應性水腫帶。而假損傷組則未見神經壞死及空洞形成。經MR檢查顯示，毀損的部位、范圍準確，界限清楚，其周圍可見輕微水腫

7、帶。采用“溫熱刺激鼠尾嘶叫法”分別檢測了大鼠的不同核團毀損前后熱感覺的痛閾值。各組間術前痛閾差別無統計學意義(P>0.05)。術后各手術組痛閾均較術前有提高(P<0.01)，而Sham組術后痛閾則無明顯改變。將術前、后痛閾改變值進行組問比較發(fā)現：各手術組痛閩差值與Sham組比較差異顯著(P<0.001)，VPL組與其他三個手術組比較差異顯著(P<0.01)，而CM、PF、以及CM+cg組間比較則差異不顯著(P>0.05)。皮下注射福爾馬

8、林立刻發(fā)生疼痛反應為第一時相，持續(xù)約3-5分鐘，之后約有10-15分鐘動物安靜下來，接著出現第二時相持續(xù)20-40分鐘左右。One way ANOVA分析5組大鼠在第一時相，各丘腦核團毀損組舔咬時間與Sham相比差異有顯著意義意義(P<0.01)，VPL組與CM組和CM+cg組相比差異也有顯著意義意義(P<0.01)。而撓曲時間及畏縮次數除了PF組較sham差異有顯著意義(P<0.01)，其余各組間比較差異顯無著意義(P>0.05)。在

9、第二時相，舔咬時間各丘腦核團毀損組與Sham相比差異有顯著意義(P<0.01)，VPL組與CM組和CM+cg組相比差異均有顯著意義(P分別為0.00l、0.023)。撓曲時間僅PF、VPL組與Sham相比差異有顯著意義(P分別為0.041、0.013)。畏縮次數除了VPL組較Sham、CM組差異有顯著意義(P分別為0.006、0.013)，CM+cg組較Sham差異也有顯著意義(P=0.049)外，其余各組間比較差異無顯著意義(P>0.

10、05)。 射頻術后有79例患者停用止痛藥物，11例仍感有疼痛，但計分在3分左右。隨訪有24例術后不同程度的疼痛復發(fā)，其余均持續(xù)止痛，止痛超過1年者13例，2年以上者3例。術后出現嗜睡者15例，尿失禁10例，語言錯亂8例，一側動眼神經不全麻痹者3例，經對癥治療后上述癥狀均消失。有2例患者死亡，其中一例因腦內并發(fā)小量血腫，術后12天全身衰竭死亡；一例肺癌患者因呼吸功能差，并發(fā)肺部感染，術后8天死亡。全組無偏癱并發(fā)癥。用十分量表法，采

11、用“配對設計符號秩和檢驗(WilCOXOll配對法)”，對手術前后疼痛評分進行比較，有顯著性差異(P<0.05)。采用配對t檢驗，對手術前后Hamilton抑郁評分比較，也有顯著性差異(P<0.05)。伽瑪刀治療15例患者均停用止痛藥物，10分評定法其計分都在0-3分?；颊咴卺t(yī)院觀察1天后可出院，術后當天常感覺有頭痛和頭昏，少數患者伴有嘔吐，否認有其它并發(fā)癥。隨訪所有患者，有4例在術后1-3個月疼痛復發(fā)，但其程度均在5分之下。其余患者持

12、續(xù)止痛，時間最長者達9個月。伽瑪刀組15例，射頻組90例，治療前兩組疼痛評分采用配對設計符號秩和檢驗(WilCoxorl配對法)，無顯著性差異(P>0.05)，說明兩組患者均衡。兩組患者分別接受兩種手術方法治療后，采用兩獨立樣本非參數檢驗(Mann-Whitney U檢驗)，無顯著性差異(P>0.05)，這表示在鎮(zhèn)痛效果上兩者無明顯的差異。 【結論】 1．在臨床用于鎮(zhèn)痛的常用腦內核團CM、PF、VPL、和CM+cg，經上

13、述毀損前、后痛閾的實驗，它們的痛閾均有提高，可以驗證每個核團均能鎮(zhèn)痛，其中以VPL最高。用福爾馬林疼痛刺激誘導大鼠量化測量上述核團毀損前、后的鎮(zhèn)痛效果，可以驗證每組核團毀損后均能達到鎮(zhèn)痛，其中以VPL的鎮(zhèn)痛效果最好。同時表明復合的腦內核團CM+cg，其鎮(zhèn)痛的效果并不比單一的CM毀損好。這對以往臨床認為腦內復合多靶點毀損的鎮(zhèn)痛效果比單靶點好，有一定參考指導作用。 2．CM核經熱凝射頻毀損后，鎮(zhèn)痛效果近期癌痛緩解率可達到90％，終身

14、追蹤觀察一年后約20％的患者存在程度不同的疼痛復發(fā)。因毀損灶局部腦組織水腫，術后存在一定的并發(fā)癥，經對癥治療能夠恢復，總體來說比較安全。但并發(fā)腦內血腫等嚴重并發(fā)癥，也可致死亡。術中現行電刺激驗證CM核再射頻，可避免偏癱的并發(fā)癥。 3．用伽瑪刀毀損CM核控制癌癥頑痛的治療效果，與熱凝射頻的治療比較，無明顯的差異。使用4mm的準直器，一次性單劑量150-160Gy照射，毀損CM核，既能保證靶區(qū)核團毀損的穩(wěn)定產生，起到臨床鎮(zhèn)痛的效果，