紅霉素促進(jìn)胃動力的中樞機(jī)制研究.pdf

1、[背景與目的]
　　紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的一種，廣泛應(yīng)用于支原體、衣原體感染。因其有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，即使靜脈應(yīng)用也會造成惡心嘔吐等，因而其臨床應(yīng)用受到一定局限。不過，這從另一方面提示其可能對胃動力有一定的作用。1984年，英國學(xué)者Pilot觀察到紅霉素可以促進(jìn)胃蠕動，同年日本學(xué)者Itoh也證實(shí)小劑量紅霉素可以誘發(fā)一個新的刪C(消化間期移行性肌電活動)。這些發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了胃動力研究的新里程。1986年，秦新裕等又證實(shí)大劑量紅霉素

2、可增加飽腹或空腹犬的小腸快波數(shù)，說明紅霉素有促進(jìn)胃腸動力的作用。近15年以來，臨床上紅霉素逐漸作為胃腸動力紊亂的治療藥物而得到廣泛使用。
　　近年來，對紅霉素促胃動力的機(jī)制開展了大量的研究。大量藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明紅霉素是胃動素受體的激動劑。外周方面，紅霉素的促胃動力機(jī)制可能是通過腸自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的乙酰膽堿能神經(jīng)元或直接作用于平滑肌上的胃動素受體，引起乙酰膽堿釋放，致胞內(nèi)鈣離子的釋放和細(xì)胞膜電壓依賴性鈣通道開放，從而導(dǎo)致平滑肌的收縮。同

3、時紅霉素可以通過血腦屏障；胃動素受體可在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)檢測到；在中樞內(nèi)微注射紅霉素可加強(qiáng)胃動力，改變神經(jīng)元放電活動；切斷或冷凍迷走神經(jīng)干可以影響胃動力。以上這些證明紅霉素促胃動力存在中樞作用，且與迷走神經(jīng)通路有關(guān)。但其具體作用機(jī)制并不明確。支配胃運(yùn)動的胃迷走神經(jīng)節(jié)前纖維主要起源于延髓的迷走神經(jīng)背核，其內(nèi)的胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元作為中樞內(nèi)胃運(yùn)動調(diào)控的最后共同通路，不僅接受乙酰膽堿的調(diào)制，也接受谷氨酸能、GABA能、甘氨酸能突觸傳入

4、，紅霉素是否、以及如何通過對胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元突觸傳入的調(diào)控影響胃運(yùn)動尚缺乏研究。紅霉素對中樞延髓水平其他細(xì)胞核團(tuán)是否也有類似作用也未見報道。本研究通過胃壁注射示蹤劑逆行追蹤胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，采用膜片鉗技術(shù)研究紅霉素對其突觸傳入的調(diào)控及其相關(guān)機(jī)制，有可能在突觸水平闡明紅霉素促進(jìn)胃動力的部分中樞機(jī)制。
　　[研究內(nèi)容]
　　1、延髓腦片中胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的定位。
　　2、紅霉素對神經(jīng)元突觸傳入的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制

5、。
　　3、通過比較紅霉素對胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元、心迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元以及對呼吸運(yùn)動相關(guān)神經(jīng)元的作用，研究紅霉素對胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元作用的特異性。
　　[方法]
　　1、大鼠延髓腦片的制備。
　　2、大鼠胃迷走節(jié)前神經(jīng)元逆行熒光標(biāo)記。
　　3、大鼠胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元、心迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的鑒定、突觸前活動記錄及神經(jīng)藥理學(xué)分離。
　　[結(jié)果]
　　1、通過胃壁用Rhodamine標(biāo)記的中樞胃迷

6、走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元均位于迷走神經(jīng)背核內(nèi)。與之對照，通過心包脂肪墊標(biāo)記的心迷走神經(jīng)元和通過氣管壁標(biāo)記的呼吸運(yùn)動相關(guān)神經(jīng)元位于延髓疑核內(nèi)。兩者細(xì)胞定位與形態(tài)均有不同。
　　2、紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的自發(fā)的和微小的甘氨酸能突觸傳入的頻率，在大劑量條件下抑制其幅度。對自發(fā)的γ-氨基丁酸能抑制性突觸后電流無明顯影響。
　　3、紅霉素對心迷走運(yùn)動神經(jīng)元、呼吸運(yùn)動相關(guān)神經(jīng)元的甘氨酸能抑制性突觸后電流的幅度和頻率無作用。

7、　　4、同等劑量的胃動素受體特異性阻斷劑GM109可以阻斷紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元自發(fā)的和微小的甘氨酸能突觸傳入的作用，而GM109本身對胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元甘氨酸能抑制性突觸后電流的幅度和頻率無影響。
　　[結(jié)論]：
　　1、通過胃壁逆行熒光標(biāo)記的中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元均位于迷走神經(jīng)背核內(nèi)。
　　2、紅霉素對中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入有抑制作用，此作用屬突觸前抑制，非動作電位依賴。對γ-氨

8、基丁酸能突觸傳入活動無作用。
　　3、紅霉素抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過迷走神經(jīng)，從而導(dǎo)致胃動力增加。這可能是紅霉素促胃動力的中樞機(jī)制之一。
　　4、紅霉素對心迷走運(yùn)動神經(jīng)元、呼吸運(yùn)動相關(guān)神經(jīng)元的甘氨酸能抑制性突觸后電流的幅度和頻率無此作用說明紅霉素促胃動力的中樞作用存在特異性。
　　5、同等劑量的胃動素受體特異性阻斷劑可以阻斷紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元甘氨酸能突觸傳入的作用。表明紅