魚腥草素結(jié)構(gòu)改造及活性構(gòu)效關(guān)系初探.pdf

1、本論文設(shè)計合成3個系列、113個衍生物，72.5％為未知物；對91個衍生物進行2類不同菌類的活性篩選，選擇13個衍生物進行酪氨酸酶抑制活性探索。 (一)意義與背景由細菌感染所引起的疾病，對人類健康威脅不斷增加；腫瘤仍是當今威脅人類健康的嚴重疾病，臨床和市場一直期待著新型的抗菌、抗癌藥物上市。 (二)結(jié)構(gòu)改造進展魚腥草素屬于脂肪族醛酮化合物，其結(jié)構(gòu)改造與構(gòu)效關(guān)系研究不多。本課題以其結(jié)構(gòu)中的β-醛酮出發(fā)，借鑒某些具有抗菌活性

2、芳香族醛、酮類化合物的構(gòu)效特點，特別是從一些具有較好抗菌活性的苯丙烯醛類、苯乙酮等可以看出，其共性是與芳環(huán)形成共軛體系。因此，確定了目前結(jié)構(gòu)改造的二個原則和衍生物設(shè)計的三個優(yōu)先位點。 1、結(jié)構(gòu)改造的二個初步原則是：以β-醛酮官能團為基礎(chǔ)，以β-醛酮與芳香環(huán)直接(或間接)相連的化學(xué)結(jié)構(gòu)為二種主要骨架，重點探索芳香環(huán)共軛體系對生物活性的影響。 2、衍生物設(shè)計的三個優(yōu)先位點：在已定的具有β-醛酮與芳香環(huán)直接或間接相連的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3、骨架上，優(yōu)先在三個位點探索3個系列衍生物，即： (1)醛酮的席夫堿類；(2)芳香環(huán)引入不同取代基；(3)在苯環(huán)與醛酮間引入新的碳鏈。 迄今為止，設(shè)計并合成了三個系列113個魚腥草素衍生物，其中81個為新化合物(72.5％)，32個為已知化合物。采用紫外、紅外、質(zhì)譜和核磁共振等分析方法對所合成的化合物進行了結(jié)構(gòu)表征。 (三)藥理研究進展 1.三種菌初步的體外測試： 對所合成91個化合物進行了3種菌初

4、步體外的測試。 2.選擇24化合物進行幽門螺桿菌抑菌試驗，其中5個化合物活性比陽性對照藥克拉霉素和甲硝唑要強； 通過對測試結(jié)果分析，得出的初步規(guī)律： 3.小鼠口服急毒性試驗根據(jù)體外抗菌活性篩選結(jié)果，對2個活性較好的衍生物，進行小鼠口服的急毒性試驗。其中H1-Ⅲ-3的最大耐受量為5000 mg／kg，該衍生物無明顯急性中毒表現(xiàn)；H1-Ⅰ-13的最大耐受量>2000 mg／kg。 4.酪氨酸酶抑制活性．