Hepcidin基因敲除對小鼠骨代謝的影響及相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、骨代謝的研究對于骨代謝相關(guān)疾病的治療有著至關(guān)重要的作用。正常骨的生長代謝主要是靠骨形成和骨吸收之間的協(xié)調(diào)平衡來維持的，任何打破這一平衡的因素都會導(dǎo)致骨代謝的異常。骨代謝異常相關(guān)疾病有很多，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，其中骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)就是一種典型的骨代謝異常的全身性疾病，它以骨骼脆性增加和易于骨折為特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制主要是許多因素引起的骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)的破壞。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)如今，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為

2、一種全球性的疾病，并且越來越嚴(yán)重的威脅到人類的健康。造成骨質(zhì)疏松的原因有很多，如老年骨重建功能的減退、絕經(jīng)婦女雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加以及不良的生活習(xí)慣等等。而近年來，越來越多的研究表明鐵代謝的紊亂與骨代謝相關(guān)疾病之間存在著不可忽視的聯(lián)系，這些結(jié)果均提示機(jī)體內(nèi)鐵含量的超載可能是引起骨質(zhì)疏松癥的重要因素之一。機(jī)體鐵代謝的平衡受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，其中最主要的就是hepcidin-ferroportin信號通路，而其中主要由肝臟分泌的he

3、pcidin(鐵調(diào)素)又是最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)者，其功能是通過與其受體蛋白ferroportin相互作用實(shí)現(xiàn)的。其中Ferroportin蛋白是目前已知的唯一的哺乳動物鐵輸出蛋白，主要分布在機(jī)體小腸細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，Hepcidin通過與Ferroportin結(jié)合并導(dǎo)致其被吞噬降解來調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵離子的吸收、釋放以及利用。Hepcidin的缺失或功能異?？梢詫?dǎo)致一系列鐵代謝異常相關(guān)疾病，如血色沉著病、地中海貧血、腫瘤以及近年來發(fā)現(xiàn)的骨代謝異常相關(guān)疾病

4、，而其共同表型就是機(jī)體內(nèi)鐵超載。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Hepcidin-ferroportin信號通路的異常存在于在多種鐵代謝紊亂特別是鐵超負(fù)荷相關(guān)疾病中。
　　然而，目前關(guān)于hepcidin與骨代謝之間的相關(guān)關(guān)系的研究尚缺乏。為了探討這一問題，我們選用了hepcidin基因缺失的小鼠模型，研究hepcidin基因缺失后的小鼠鐵代謝異常對小鼠骨代謝造成的影響極其相關(guān)機(jī)制。我們的結(jié)果表明:Hepcidin基因敲除會導(dǎo)致小鼠體內(nèi)鐵超負(fù)荷

5、，表現(xiàn)為敲除組血清鐵以及組織鐵含量比對照組的顯著增加，且敲除組的血清鐵含量以及組織鐵含量的增加與周齡成正相關(guān)，而對照組小鼠的血清鐵和組織鐵含量雖小鼠周齡的增加并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，Hepcidin敲除組的小鼠最大載荷和最大彈性載荷相對對照組小鼠均出現(xiàn)了顯著地降低，而且這種降低與小鼠體內(nèi)鐵含量的增加成依賴性。為了探討hepcidin缺失影響骨生物力學(xué)的相關(guān)機(jī)制，我們接下來檢測了骨鈣素和Ⅰ型膠原C端肽兩個(gè)分別代表骨形成與骨吸收的血清骨代

6、謝標(biāo)志物，結(jié)果表明hepcidin基因敲除主要是通過誘導(dǎo)骨吸收來破壞骨承重能力的，而對骨形成的影響不大。
　　基于上述研究結(jié)果我們認(rèn)為:Hepcidin基因敲除會通過干擾hepcidin-ferroportin信號通路導(dǎo)致機(jī)體鐵代謝紊亂，尤其是造成小鼠體內(nèi)鐵超負(fù)荷，而鐵負(fù)荷通過誘導(dǎo)骨吸收破壞骨的承重能力，這是hepeidin基因影響骨代謝的重要機(jī)制，而hepcidin對骨代謝的影響是否存在其它機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。我們的研究首次為