可注射利培酮-SAIB原位貯庫系統(tǒng)的研究.pdf

1、利培酮(Risperidone)為新一代的抗精神病藥,可用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀,具有良好療效且副作用相對較小。
　　 乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)為可生物降解的可注射原位貯庫基質(zhì)。具有水不溶性和高粘度的特點(diǎn),然而少量溶劑即可極大的降低其粘度而易于注射,在體內(nèi)通過溶劑交換而形成原位貯庫。所制備的原位貯庫由少量有機(jī)溶劑

2、、SAIB及有效成分組成。
　　 本文將利培酮制備為可注射的SAIB原位貯庫系統(tǒng),旨在減少給藥次數(shù)及藥物總劑量,使副作用更小,進(jìn)而更有效地利用藥物,同時(shí)提高病人的順應(yīng)性。
　　 建立了利培酮體外高效液相色譜分析方法。測定了利培酮的基本理化性質(zhì)包括平衡溶解度、油水分配系數(shù)、原料藥穩(wěn)定性。利培酮在水中微溶,溶解度為0.13mg/mL,溶解度及在正辛醇-水系統(tǒng)的分配系數(shù)具有pH依賴性,水中LogP值為2.02；SAIB/溶劑系

3、統(tǒng)對利培酮具有一定的增溶作用；固體狀態(tài)的利培酮在高溫、高濕條件下穩(wěn)定性良好,強(qiáng)光照射下穩(wěn)定性較差,利培酮磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)37℃放置,5天后藥物含量為97.14％,較為穩(wěn)定。
　　 測定SAIB/溶劑系統(tǒng)流變學(xué)性質(zhì),該系統(tǒng)接近于牛頓流體,溶劑種類及濃度、添加劑、藥物、溫度對流變學(xué)性質(zhì)均有影響。其中乙醇使SAIB粘度降低的能力明顯優(yōu)于乳酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；乙醇濃度由10％增加為20％時(shí),系統(tǒng)粘度由1.29

4、 Pa·s降低到0.11 Pa·s；聚乳酸(PLA)及利培酮的加入均使分子間作用力增大,粘度增加；而升高溫度則可使粘度明顯降低。20％的溶劑即可使SAIB/溶劑系統(tǒng)的粘度降低到易于注射范圍。
　　 以噴霧干燥作為原料藥的前處理方法,對利培酮的粒徑范圍進(jìn)行控制,得到平均粒徑為44.77±30.20μm的利培酮粉末(未添加任何輔料),93.5％的粒子小于100μm。以利培酮為活性藥物,SAIB為基質(zhì),無水乙醇或乳酸乙酯或NMP為溶劑

5、,PLA為釋放調(diào)節(jié)劑,制備利培酮-SAIB原位貯庫系統(tǒng),通過藥物在體外釋放曲線的測定,研究藥物從貯庫中的釋放和擴(kuò)散行為及其影響因素。利培酮的體外釋放符合Higuchi方程,以藥物24 h的累計(jì)釋放量代表突釋量,對于SAIB/乙醇系統(tǒng),隨著SAIB的濃度由75％增加到85％時(shí),利培酮突釋量由30.7％降低到15.6％。介質(zhì)的pH值只影響藥物的初始釋放量,對于貯庫形成后的藥物釋放沒有顯著差別。載藥量增加釋放速率增大,且混懸藥物顆粒的緩慢溶解

6、可使釋放速率略有增大。PLA可在原位貯庫系統(tǒng)形成時(shí)在貯庫表層包裹一層聚合物的薄膜,顯著降低藥物的初始釋放量。0～31天的釋放符合Higuchi方程,9～31天的釋放較為均勻,零級擬合具有較好的相關(guān)性。PLA加入量為1％時(shí),突釋量即由20.0％降低到10.8％,從9到31天,每天的平均釋藥量為1.7％,31天的累計(jì)釋放總量為75.0％。10％的PLA使突釋極大降低至3.5％,且藥物的釋放速率顯著降低,從9到31天,每天的平均釋藥量為1.2

7、％,31天的累計(jì)釋放總量為43.4％。
　　 建立了利培酮及其活性代謝產(chǎn)物9-OH-利培酮的UPLC/MS-MS分析方法,對利培酮-SAIB原位貯庫系統(tǒng)肌肉注射后在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程進(jìn)行了研究,采用非隔室模型計(jì)算了體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。以12.5 mg/kg的劑量肌肉注射利培酮-SAIB原位貯庫,當(dāng)PLA的含量由1％增大到10％時(shí),Cmax由944.1±80.2 ng/mL降低到330.4±33.6 ng/mL,Tmax由2 h延遲

8、至4.3±2.0 h,AUC0-2day則從16294.8±3946.4 ng·hour/mL顯著降低到7025.3±1979.2 ng·hour/mL(P<0.05)。將9至21天的平均血藥濃度定義為穩(wěn)態(tài)濃度(Cs),Cmax/Cs的大小則可用以表示原位貯庫的突釋程度及初期血藥濃度的波動(dòng)程度。未加入PLA的處方Cmax/Cs值為415.8,PLA含量的由1％增大至10％,Cmax/Cs值由82.8逐漸降低至11.3。避免血藥濃度過高而

9、導(dǎo)致的不良反應(yīng),并使2至25天的AUC增大,藥物能夠持續(xù)釋放,維持較長時(shí)間的治療水平。原位貯庫經(jīng)肌肉注射后其藥動(dòng)學(xué)是非線性的。高載藥量組含有的混懸顆?？梢宰鳛樗幬镔A庫,持續(xù)溶出藥物,以補(bǔ)充所消耗的藥物分子,在釋藥后期階段,其血藥濃度較高,相對更為平穩(wěn)。
　　 建立了肌肉滲析液中利培酮的HPLC分析方法,采用肌肉微滲析技術(shù)測定了不同時(shí)間藥物在肌肉中的濃度,進(jìn)行藥物在注射部位的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)研究。利培酮水溶液注射后在肌肉中的濃度迅速下降

10、,4 h后的濃度水平低于檢測限。肌肉注射利培酮原位貯庫系統(tǒng),利培酮在肌肉中的Cmax為1176.0 ng/mL,Tmax為0.083 h,AUC0-25day為57289.3 ng·hour/mL,與血漿中活性成分的濃度及動(dòng)力學(xué)參數(shù)相比都具有可比性。將給藥4 h后肌肉中藥物的濃度與血漿中的濃度進(jìn)行線性擬合,建立的二者相關(guān)性關(guān)系方程為y=3.085x-41.29,r=0.9964。利培酮在體內(nèi)的釋放百分率與體外的累積釋藥百分?jǐn)?shù)進(jìn)行線性擬合