埃他卡林對高尿酸血癥所致高血壓和腎臟損傷的影響及其血管內(nèi)皮功能保護作用的研究.pdf

1、許多臨床和流行病學的研究表明，高尿酸血癥和高血壓、腎臟病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在高尿酸血癥人群中，高血壓的發(fā)病率明顯高于血尿酸正常人群；而在未治療的高血壓患者中，伴發(fā)高尿酸血癥的比率約25％，同時合并高尿酸血癥的高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的危險也增加。高尿酸血癥也可引發(fā)、加重、預(yù)測腎臟損害，并介導(dǎo)引發(fā)高血壓。業(yè)已證明，高尿酸血癥能抑制一氧化氮(N0)的生成，損傷血管內(nèi)皮功能，這可能是其對心、腎有直接致病作用的機制之一。 埃他卡林(i

2、ptakalim，Ipt)是一新型抗高血壓的ATP敏感性鉀通道開放劑，具有確切、平穩(wěn)、持久的降壓作用；能逆轉(zhuǎn)高血壓導(dǎo)致的心臟、血管和腎臟結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)；能促進內(nèi)皮細胞分泌NO；拮抗內(nèi)皮素(ET-1)的病理性增高，從不同環(huán)節(jié)阻斷內(nèi)皮素的生物學作用；并對同型半胱氨酸酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷具有保護作用，因此，本研究在以往系列研究的基礎(chǔ)上，以高尿酸血癥大鼠為模型，觀察埃他卡林對高尿酸血癥所致高血壓和腎臟損害作用的影響，并進一步探討埃他卡林對高尿酸

3、血癥所致血管內(nèi)皮損傷的保護作用，為埃他卡林應(yīng)用于臨床治療高血壓合并高尿酸血癥提供理論依據(jù)。 本研究選用雄性SD大鼠，根據(jù)增加尿酸的攝入和抑制尿酸酶對尿酸的分解形成高尿酸血癥的原理，采用尿酸酶抑制劑氧嗪酸聯(lián)合尿酸誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥模型。實驗設(shè)計正常對照組，高尿酸血癥模型組，Ipt0.5、1.5、4.5mg·kg-1·d-13個劑量組，模型組和Ipt0.5、1.5、4.5mg·kg-1·d-13個劑量組以2％氧嗪酸(oxonicac

4、id，OA)2.5ml·100g-1次-1灌胃，每日3次，同時給予0.1mmol·L-1尿酸每日飲水制備成高尿酸血癥模型；Ipt3個劑量干預(yù)組于建立模型的同時分別給予Ipt0.5、1.5、4.5mg·kg-1·d-1(給藥體積4ml·kg-1d-1)3個劑量灌胃，每日1次，持續(xù)給藥5周，從整體水平觀察高尿酸血癥大鼠血壓、心率、尿液學、腎功能、腎臟組織病理改變、血管形態(tài)學變化和血液中N0、前列環(huán)素(PGI2)、ET-1、血管緊張素Ⅱ(An

5、gⅡ)、腎素活性的變化以及埃他卡林對其的影響；在主動脈離體血管標本上，觀察高尿酸血癥對血管內(nèi)皮的損傷作用以及埃他卡林的影響；以RT-PCR技術(shù)，測定高尿酸血癥大鼠腎臟和主動脈組織中內(nèi)皮源性的一氧化氮合酶(eNOSmRNA)和ET-1mRNA的表達的變化以及埃他卡林對其的影響。 實驗結(jié)果： 1.2％氧嗪酸聯(lián)合0.1mmo1/L尿酸誘導(dǎo)的大鼠2周時血尿酸水平顯著升高，且維持在較高水平，形成持續(xù)穩(wěn)定的高尿酸血癥動物模型，血壓明

6、顯升高，腎功能損害，尿酸水平與血壓明顯正相關(guān)。 2.高尿酸血癥能導(dǎo)致血壓的升高，埃他卡林能劑量依賴性降低和阻止血壓的升高。 3.高尿酸血癥能明顯損害腎臟功能和結(jié)構(gòu)，尿量、尿蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)排泄增多，尿滲透壓降低，血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)明顯升高，腎小球和腎小管及間質(zhì)明顯病變；埃他卡林能減少尿量、尿蛋白、NAG酶排泄，改善尿滲透壓，降低血BUN、Cr水平，減輕腎小球和腎小管間質(zhì)病變程

7、度，延緩腎臟損傷的進程。 4.高尿酸血癥能顯著降低乙酰膽堿(Ach)誘導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細胞，促使阻力血管尾動脈和腎內(nèi)小動脈平滑肌細胞增殖，造成管壁增厚，管腔狹窄；埃他卡林能明顯改善Ach誘導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷和平滑肌細胞增殖的程度，減輕管壁增厚和管腔狹窄的程度。 5.高尿酸血癥能明顯升高血液中ET-1和AngⅡ水平，增加腎素活性，降低血液中NO和PGI2的水平。同時高尿酸血癥能上調(diào)主動脈和

8、腎臟組織中ET-1mRNA的表達，下調(diào)eNOSmRNA的表達。埃他卡林能劑量依賴性降低血液中ET-1水平，增加血液中NO和PGI2的水平，對AngⅡ水平和腎素活性無明顯影響，并能抑制主動脈和腎臟組織中ET-1mRNA表達的上調(diào)，增加eNOSmRNA的表達。 結(jié)論： 1.氧嗪酸和尿酸聯(lián)合應(yīng)用可以成功誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥動物模型。 2.高尿酸血癥能導(dǎo)致血壓升高、腎臟損傷，與其能增加縮血管活性物質(zhì)(ET-1)的水平，降低