谷氨酸修飾的磁性三氧化二鐵納米顆粒的安全性和藥物代謝動力學(xué)研究.pdf

1、以磁性氧化鐵為核心的各種納米顆粒作為惡性腫瘤的靶向治療劑,靶向性高,療效好,可望成為今后腫瘤靶向治療的主要手段之一.本課題組研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸修飾的磁性三氧化二鐵納米顆粒(以下稱nano-Fe<,2>O<,3>-Glu)具有理化性質(zhì)穩(wěn)定、分散度好、磁靶向性能優(yōu)越、初步動物實(shí)驗(yàn)治療效果好等優(yōu)點(diǎn),但其進(jìn)入人體后對人體的影響尚未見報道,影響了臨床的安全、合理用藥.本研究由靜脈途徑給予實(shí)驗(yàn)動物nano-Fe<,2>O<,3>-Glu,對其在機(jī)體內(nèi)

2、的安全性及分布情況進(jìn)行了研究,根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2002年1月制定的《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》(試行),用急性毒性實(shí)驗(yàn)(單次給藥實(shí)驗(yàn))、長期毒性實(shí)驗(yàn)(重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn))研究nano-Fe<,2>O<,3>-Glu對機(jī)體的一般毒性情況;在特殊毒理研究中,采用小鼠骨髓細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)、小鼠精子畸形實(shí)驗(yàn)、鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn),從細(xì)胞水平和基因水平探討了nano-Fe<,2>O<,3>-Glu的致突變性.通過藥物代謝動力學(xué)實(shí)驗(yàn),

3、以<'59>Fe為示蹤劑,研究nano-Fe<,2>O<,3>-Glu進(jìn)入機(jī)體后的組織分布及血中濃度的變化情況.通過對nano-Fe<,2>O<,3>-Glu急性毒性、長期毒性研究發(fā)現(xiàn),nano-Fe<,2>O<,3>-Glu靜脈給藥的昆明種小鼠LD<,50>為247.66mg/(kg·bw),參照日本厚生省對醫(yī)藥品的毒性分級,nano-Fe<,2>O<,3>-Glu屬于"普通藥".對SD大鼠連續(xù)14d腹腔注射后,與同性別陰性對照組比較

4、,除各染毒組大鼠的白細(xì)胞均數(shù)顯著升高,其中中性粒細(xì)胞比例增高外,高劑量組雌鼠的血小板增多(p<0.05).此外,高、中劑量組大鼠的肝/體比下降,高劑量組雌鼠的肺/體比升高,高劑量組大鼠、中劑量組雌鼠丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)下降,高劑量組雌鼠的肌酐(Crea)顯著升高,但臟/體比及血生化指標(biāo)的改變?nèi)栽谡７秶鷥?nèi).光鏡檢查未見組織病理學(xué)改變.為研究nano-Fe<,2>O<,3>-Glu的致突變性,本文進(jìn)行了Ames實(shí)驗(yàn)、小鼠骨髓嗜多染紅

5、細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)及小鼠精子畸形實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性.提示在本實(shí)驗(yàn)條件下,尚未發(fā)現(xiàn)nano-Fe<,2>O<,3>-Glu具有致突變性.為了了解nano-Fe<,2>O<,3>-Glu進(jìn)入機(jī)體后的代謝分布情況,給臨床用藥提供依據(jù),采用了同位素示蹤法,在合成nano-Fe<,2>O<,3>-Glu的同時加入<'59>Fe作為示蹤劑,合成終產(chǎn)物經(jīng)鑒定為直徑15nm的nano-<'59>Fe-Fe<,2>O<,3>-Glu.以5.12mg/(kg

6、·bw)小鼠尾靜脈給藥,分別于0min、10 min、20min、30min、60min、2h、7h、12h、1d、2d、4d、8d、16d、32d、64d處死,取臟器測量放射性計(jì)數(shù)率值.結(jié)果表明,nano-Fe<,2>O<,3>-Glu靜脈給藥對哺乳動物毒性較小,未見有致突變性.nano-Fe<,2>O<,3>-Glu在各主要器官中均有分布,其中肝臟、脾臟中分布最多,血液中的分布與肝臟、脾臟中的分布呈消長關(guān)系,可以推測肝臟、脾臟為其靶