Renalase基因和血管平滑肌細(xì)胞收縮通路相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目前公認(rèn)原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension，EH)是一種受遺傳和環(huán)境多種因素影響的復(fù)雜性疾病，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些影響高血壓發(fā)病的環(huán)境因素，但是對于高血壓的遺傳機(jī)制仍不清楚。本研究采用病例對照研究設(shè)計，檢驗(yàn)一個新發(fā)現(xiàn)的血壓調(diào)節(jié)基因-renalase基因和多個血管平滑肌細(xì)胞收縮通路調(diào)節(jié)基因與EH的關(guān)聯(lián)。 本研究采用了一個兩階段的病例對照研究設(shè)計來探討renalase基因的遺傳多態(tài)性是否與中國北方漢族人群的EH

2、相關(guān)。我們選擇了1317名高血壓患者和1269名血壓正常的無關(guān)對照，這2586名研究個體作為總研究樣本。在研究的第一階段，我們在總研究樣本的一個子樣本中(包括503名病例和490名對照)進(jìn)行了所有8個選擇的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)的基因型鑒定。其中三個SNP位點(diǎn)rs2576178、rs2296545和rs2114406與EH顯著關(guān)聯(lián)(P<0.05)。第二階段，在剩余的樣本中

3、繼續(xù)進(jìn)行這三個SNP位點(diǎn)的基因型鑒定并在總研究樣本中進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)SNP位點(diǎn)rs2576178和rs2296545在經(jīng)過Bonferroni校正后，仍然與高血壓顯著關(guān)聯(lián)。與對照組相比較，高血壓病例組具有較高的rs2576178位點(diǎn)G等位基因頻率(0.55 vs.0.49，P<0.0001)和m2296545位點(diǎn)C等位基因頻率(0.6l vs.0.55，P<0.0001)。與SNP位點(diǎn)rs2576178的AA基因型攜帶者相比，GG基因

4、型攜帶者的高血壓危險比值比(Odds Ratio，OR)為1.58(95％可信區(qū)間為1.25-2.00；P=0.0002)；與SNP位點(diǎn)rs2296545的GG基因型攜帶者相比，CC基因型攜帶者的高血壓危險OR值為1.61(95％可信區(qū)間為1.26-2.041.P=0.0002)。同時，單體型分析也發(fā)現(xiàn)由SNP位點(diǎn)rs2576178、rs2296545和rs2114406組成的單體型Hap2(G-C-A)和單體型Hap2(G-C-G)與

5、升高的高血壓危險相關(guān)(OR值分別為1.20和1.46)。我們還發(fā)現(xiàn)了與高血壓危險相關(guān)的雙體型。這些結(jié)果可能進(jìn)一步證實(shí)了renalase基因與EH的相關(guān)性。本研究結(jié)果提示renalase基因可能是一種新的高血壓易感基因，為高血壓提供了新的遺傳易感標(biāo)記，并可能為高血壓的病因研究提供新的線索。 另外，從血管平滑肌細(xì)胞收縮通路中選擇了5個基因(KCNMB1、RGS2、PRKG、ROCK2和MYLK)，來檢驗(yàn)它們對高血壓危險的獨(dú)立作用和交

6、互作用。 在包括2411名高血壓患者和2348名血壓正常對照的一共4759名研究對象中檢測了這些基因上可能的功能性多態(tài)位點(diǎn)。單位點(diǎn)的分析結(jié)果顯示RGS2-rs34717272位點(diǎn)的等位基因頻率在病例組和對照組中分布存在顯著差異(X2檢驗(yàn)的P值=0.005；置換檢驗(yàn)P值=0.019)。校正協(xié)變量后，RGS2-rs34717272位點(diǎn)D等位基因攜帶者的高血壓危險顯著升高(DD+ID vs.Ⅱ；OR=1.19；95％可信區(qū)間為1.04

7、-1.35；Bonferroni校正后的P值=0.009×5=0.045)。同時，KCNMBl-rsll739136位點(diǎn)T等位基因的攜帶者具有顯著降低的高血壓危險(TT+CTvs.CC；OR=0.83；95％可信區(qū)間為0.72-0.95；Bonferroni校正后的P值=0.008×5=0.040)。多因子降維法和分類回歸樹法都顯示了RGS2、PRKG1、KCNMB1和MYLK基因?qū)τ诟哐獕何ｋU存在一種顯著的高階基因-基因交互作用(多因