雷公藤甲素對(duì)大鼠左肺切除加野百合堿誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓模型的影響.pdf

1、通過建立有新生內(nèi)膜形成的嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型，觀察雷公藤甲素對(duì)肺血管重構(gòu)的影響并探討其可能的作用機(jī)制。 方法 60只SD大鼠隨機(jī)分為6組：Ⅰ組即正常對(duì)照組；Ⅱ組即空白對(duì)照組(僅行左肺切除加腹腔野百合堿注射)；Ⅲa組即連續(xù)治療組(左肺切除后第5到35天行間天腹腔注射雷公藤甲素0.25 mg／kg)；Ⅲb組即Ⅲa組的安慰劑對(duì)照組；IVa組即延遲治療組(左肺切除后第21到35天行每天腹腔注射雷公藤甲素0.20mg／kg)；IVb組

2、即IVa組的安慰劑對(duì)照組。術(shù)后5周通過心導(dǎo)管術(shù)測(cè)得血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并用HE、彈力纖維和免疫組織化學(xué)染色在光學(xué)顯微鏡下觀察肺小動(dòng)脈的病理學(xué)變化。用免疫組織化學(xué)染色顯示α-actin、PCNA、MMP2和MMP9在肺血管上的陽性分布，熒光定量PCR(FS-PCR、)行肺組織MMP2和MMP9的定量。通過caspase-3免疫組化染色觀測(cè)細(xì)胞的凋亡。 結(jié)果1)平均肺動(dòng)脈壓(m PAP)和心室重量變化RV／(LV+S)％(右室與左室加室

3、間隔比)Ⅱ組較Ⅰ組明顯增高(38.10±1.20mmHg vs16.76±1.16mmHg，62.45±5.28％vs 22.76±3.01％，P

4、％,P<0.05)均明顯增高。值得注意的是在II組的肺小動(dòng)脈可見明顯新生內(nèi)膜形成，且血管阻塞積分(VOS)在II組明顯升高(1.736±0.080 vs 0.000±0.000)。3)通過免疫組化和肺組織FS-PCR對(duì)MMP2和MMP9的定位及定量顯示II組的：MMP2和MMP9的表達(dá)明顯增加(P<0.05)。4)雷公藤甲素連續(xù)(mPAP 20.80±1.03vs． 37.30±1.49mmHg，P<0.05)和 延遲(mPAP26

5、.20±1.03 Vs．38.00±1.15mmHg，P<0.05)兩種用藥方案均能阻止大鼠肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展，且連續(xù)治療比延遲治療效果更好(P<0.05)。以上所有病理和化學(xué)變化均顯示兩種給藥方案延緩了肺動(dòng)脈高壓和肺血管重構(gòu)(p<0.05)，兩種療法的延緩程度差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05。MMP2和MMP9的表達(dá)除外)。值得注意的是雷公藤甲素兩種療法均能抑制肺動(dòng)脈新生內(nèi)膜的形成。5)觀察到凋亡細(xì)胞caspase-3的陽性表達(dá)主要在I

6、Va組(雷公藤甲素延遲治療組)的血管壁上增多明顯(39.33±2.63％vs 8.70±3.06％)。 結(jié)論 雷公藤甲素能延緩大鼠左肺切除加野百合堿注射誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚，并能抑制新生內(nèi)膜形成和中膜平滑肌的增殖肥大及無肌性血管的肌化，從而抑制了肺血管的重構(gòu)。雷公藤甲素的連續(xù)和延遲兩種治療方案均有顯著的療效，但后者的療效不如前者突出。雷公藤甲素抑制血管重構(gòu)效應(yīng)的確切機(jī)制仍然有待進(jìn)一步闡明，其中除了可能與雷公藤甲素的抗增