基于液固壓縮技術(shù)的伊曲康唑速釋制劑研究.pdf

1、當(dāng)前,約有40％有前景的藥理活性物質(zhì)由于溶解度差而導(dǎo)致生物利用度不佳,這在一定程度上限制了將其開發(fā)成為新藥的可能。雖然目前各種增溶技術(shù)在難溶性藥物中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用,但大部分包含高昂的生產(chǎn)成本、先進(jìn)的設(shè)備、復(fù)雜的工藝、知識產(chǎn)權(quán)的限制以及繁瑣的設(shè)計思路。然而,液固壓縮技術(shù)的出現(xiàn)在一定程度上克服了這些障礙。
　　已有研究證明,液固壓縮技術(shù)可以顯著增加難溶性藥物的溶解度,提高其生物利用度。然而,高劑量藥物的液固壓縮片的制備需要使用大

2、量的載體、涂層材料吸附藥物溶液,以得到流動性和可壓性良好的粉末。這會導(dǎo)致單劑量片重增加,給患者的吞服帶來困難,成為了此項技術(shù)的局限性之一;目前有關(guān)液固壓縮技術(shù)的研究報道很少,特別是對于其增溶機(jī)制的研究,得出的結(jié)論不盡一致,未就其達(dá)成共識。故液固壓縮技術(shù)的增溶機(jī)制也有待于進(jìn)一步的研究與探索。
　　伊曲康唑作為廣譜抗真菌藥物,臨床療效非常確切,但水溶性極低,目前市售原研產(chǎn)品為了增加其溶出速率,采用的是固體分散技術(shù),制備過程中采用微丸包

3、衣工藝,需要使用大量的二氯甲烷溶劑將藥物與分散載體HPMC溶解,該制備過程對設(shè)備要求較高且不利于環(huán)保。也有有關(guān)自乳化制劑及固體分散體的研究報道,但其制備工藝復(fù)雜且收率不高。
　　本文以伊曲康唑為模型藥物,構(gòu)建高劑量難溶性藥物的液固壓縮體系統(tǒng)。通過對處方前原料藥性質(zhì)的研究,參考Spereas等人建立的數(shù)學(xué)模型對處方篩選和優(yōu)化、并對制備工藝進(jìn)行考察,制備符合要求的伊曲康唑液固壓縮片;并通過對液固體系統(tǒng)中藥物溶液、液固粉末、液固壓縮片的

4、性質(zhì)研究,闡釋液固壓縮技術(shù)的增溶機(jī)制。完成的主要研究工作有:
　　(1)建立了高效液相色譜法和紫外分光光度法,分別用于液固壓縮片體外溶出實驗的評價以及篩選液體載體時溶解度的考察。并分別對伊曲康唑紫外分光光度法和HPLC法進(jìn)行了方法學(xué)驗證,實驗結(jié)果表明所建立的方法滿足本研究定量分析要求。
　　(2)通過對伊曲康唑在不同非揮發(fā)性溶劑中的溶解度測定結(jié)果以及不同崩解劑下的溶出實驗并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)的調(diào)研,確定了處方中各輔料的種類:即選擇

5、N-甲基吡咯烷酮(NMP)作為液體載體;硅酸鋁鎂(Neusilin US2)作為載體和涂層材料;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(VIVASOL)作為崩解劑;聚維酮(PVP K30)作為促過飽和物質(zhì)。
　　(3)參考Spereas等人建立的數(shù)學(xué)模型,根據(jù)載體材料吸附液體載體后滑動角的測定結(jié)果,計算出可流動性液體保留勢(Φ值=0.75),并由此確定此液固體系統(tǒng)中的“液體承載因子(Lf值=0.7875)”,固定藥物溶液和載體材料的比值R(R=20:

6、1)、藥物溶液的濃度(92.95mg/mL、300mg/mL)和崩解劑的用量(6%),繼而確定液固壓縮片中各輔料的比例。并對伊曲康唑液固壓縮片的成型工藝進(jìn)行了研究,制備了七個液固處方(LS-LC,LS-PVP-0%~LS-PVP-20%)和傳統(tǒng)粉末直壓片處方(DCT-PM)。
　　(4)考察了不同濃度的促過飽和物質(zhì)PVP K30對藥物溶液的穩(wěn)定性(穩(wěn)定動力學(xué)指數(shù)SI、粒徑隨時間的變化率)和粘度的影響。結(jié)果表明,含有促過飽和物質(zhì)的藥

7、物溶液穩(wěn)定動力學(xué)指數(shù)較小,粒徑隨時間的變化率較小,穩(wěn)定性更好;且隨著PVP含量的增加,穩(wěn)定性增加、粘度增大。說明促過飽和物質(zhì)PVP對伊曲康唑過飽和溶液的穩(wěn)定性有促進(jìn)作用,能抑制溶液中藥物分子晶核的成型和晶體的生長。藥物溶液粘度的增加可能是導(dǎo)致溶液穩(wěn)定性升高的原因之一。
　　(5)通過松密度和振實密度的測定,計算液固粉末的卡爾指數(shù),以評價粉末的流動性。結(jié)果表明,液固粉末的流動性優(yōu)于物理混合物粉末,在Lf值一定的情況下,增加PVP的含

8、量,可以在一定程度上提高液固粉末的流動性。這分別是由液體載體的“粒化作用”和粉末粘度增加所引起的,減小了細(xì)微粉末之間由于過大的表面積而產(chǎn)生的的粘合力與附著力而增加了流動性。而含量過多的PVP導(dǎo)致粉末粘度過大,產(chǎn)生聚集和團(tuán)聚,反而降低了液固粉末的流動性。
　　(6)通過X-射線粉末衍射、差示掃描量熱分析以及掃描電鏡分析考察液固粉末中主藥的晶型變化及主藥與各輔料間的相互作用。結(jié)果表明,伊曲康唑以晶體形態(tài)存在,物理混合物中,主藥和輔料未

9、產(chǎn)生交互作用;而液固粉末中,所有液固處方主藥的DSC吸熱峰完全消失,而未加入促過飽和物質(zhì)的液固處方卻在XRD圖譜上出現(xiàn)了特征峰,這說明,在液固體系統(tǒng)中,藥物被完全或部分轉(zhuǎn)換成了無定形態(tài),且促過飽和物質(zhì)的加入有利于液固體系統(tǒng)中的藥物以分子或無定形態(tài)分散。
　　(7)通過對液固壓縮片和粉末直壓片接觸角的測定,評價其潤濕性。結(jié)果顯示,液固壓縮片的潤濕性優(yōu)于物理混合物的粉末直壓片,且增加促過飽和物質(zhì)PVP的含量和液體載體的量,均可以提高液

10、固壓縮片的潤濕性。這可以解釋為液體載體N-甲基吡咯烷酮起到的表面活性劑的作用,降低了片劑表面和溶出介質(zhì)之間的界面張力,而PVP K30所固有的吸濕性則進(jìn)一步增加了液固壓縮片的潤濕性。
　　(8)體外溶出試驗結(jié)果印證了藥物溶液穩(wěn)定性和粘度試驗,液固粉末XRD、SEM、DSC和液固壓縮片接觸角的測定結(jié)果,即液固壓縮片的溶出度高于物理混合物粉末直壓片;藥物溶液濃度越低,釋放度越高。而促過飽和物質(zhì)PVP K30含量較低時促進(jìn)藥物的釋放,含

11、量過高則阻礙藥物的釋放。這是因為:藥物在液固壓縮片中以無定形態(tài)或分子狀態(tài)分散,較物理混合物粉末直壓片具有更大的用于溶出的表面積,并且NMP能夠增加藥物的溶解度,故釋放優(yōu)于粉末直壓片。PVP的存在,一方面增加了以分子狀態(tài)分散的藥物的量以及藥物暴露在溶出介質(zhì)中的表面積,加之其具有良好的潤濕性,提高了藥物的溶出速率(PVP質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0%~1%)。另一方面,增大了停滯擴(kuò)散層的粘度,減小了溶出介質(zhì)進(jìn)入藥物顆粒的穿透力,降低了藥物的累積釋放百分率(

12、PVP質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%~20%)。
　　(9)結(jié)合各實驗結(jié)果,解釋液固壓縮技術(shù)的增溶機(jī)理為:增加了藥物表面積、藥物顆粒潤濕性以及藥物溶解度,且前兩者的共同作用為此項技術(shù)增溶的主要機(jī)理;說明了促過飽和物質(zhì)PVP的作用為:改善粉末流動性、減小片重、增加潤濕性,增大FM值。
　　本文研究了促過飽和物質(zhì)PVP K30對液固體系統(tǒng)的組成部分:藥物溶液、液固粉末、液固壓縮片性質(zhì)的影響,探討了相關(guān)的機(jī)制;并成功制備了高劑量的伊曲康唑液固壓縮