河北地區(qū)漢族類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者PTPN22單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)研究.pdf

1、目的:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的自身免疫性疾病,以滑膜的炎癥為基礎(chǔ),呈慢性、進行性、侵蝕性關(guān)節(jié)破壞,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。RA病因未明,目前多認(rèn)為是遺傳、感染、環(huán)境和激素四大因素交互作用的結(jié)果,文獻報道遺傳因素可以解釋的易感性占50-60％。近年來,更多的觀點認(rèn)為單個核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs)是人類基因組中最為復(fù)雜的變異,與

2、RA相關(guān)的易感基因SNP的篩查成為類風(fēng)濕病學(xué)的研究熱點。蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor22,PTPN22)編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific protein tyrosinephosphatase,LYP),對T細胞活化過程起著重要的負性調(diào)節(jié)作用,近年來陸續(xù)有研究報道其SNPs與某些自身免疫性疾病(1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、

3、韋格納肉芽腫、Graves'病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥及原發(fā)性膽汁性肝硬化等)的發(fā)病存在密切相關(guān)性,但是由于地域和種族分布差異顯著以及疾病本身的復(fù)雜性,有關(guān)的研究結(jié)論并不一致,且主要集中在PTPN22基因1858C＞T(rs2476601)。本研究的目的在于探討PTPN22啟動子區(qū)域-1123G＞C的單核甘酸多態(tài)性與中國河北漢族人群RA易感性的關(guān)系,并分析該SNPs與抗突變型瓜氨酸波形蛋白(mutated citrullinatedvim

4、entin,MCV)抗體及其它臨床指標(biāo)的相關(guān)性,為RA的早期診斷、治療和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。
　　 方法:采用病例.對照研究方法,RA病例組為118名無血緣關(guān)系河北籍漢族RA患者,其診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)和2009年ACR/EULAR聯(lián)合頒布的新的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。對照組為104名河北籍無任何血緣關(guān)系的漢族同期健康體檢者。兩組均排除其它自身免疫性疾病。用PCR-RFLP方法,結(jié)合DNA測序技術(shù),檢測PTPN

5、22啟動子區(qū)域-1123G＞C位點多態(tài)基因型及等位基因頻率分布情況并進行相關(guān)分析。
　　 結(jié)果:
　　 1、PTPN22-1123G＞C基因型總體分布
　　 在研究人群中檢測到PTPN22-1123位點存在GG、GC及CC三種基因型。三種基因型的頻數(shù)分布在對照組中分別為GG54.8％、GC36.5％、CC8.7％,在病例組中分別為GG38.1％、GC50.0％、CC11.9％;兩種等位基因的頻數(shù)分布在對照組中分別

6、為G73.1％、C26.9％,在病例組中分別為G63.1％、C36.9％。在對照組及RA病例組,PTPN22-1123位點的基因型分布經(jīng)檢驗均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05),具有群體代表性?；蛐头植己偷任换蝾l率與廣東、上海無顯著性差異(P＞0.05),與日本有顯著性差異(P＜0.05)。
　　 2、各基因型分布在RA病例組與對照組相比有顯著性差異(X2=6.187,P=0.045),與野生型GG相比,雜

7、合子GC型可能增加發(fā)病風(fēng)險(P=0.018,OR=1.967,95％CI為1.118-3.459),純合子CC型不增加發(fā)病風(fēng)險(P=0.146,OR=1.970,95％CI為0.782-4.965)。等位基因頻率在兩組間存在顯著性差異,C等位基因可能增加發(fā)病風(fēng)險(P=0.025,OR=1.585,95％CI為1.057-2.376)。
　　 3、將病例組按PTPN22基因型分成三組,用卡方檢驗分析各組性別差異、方差分析檢驗發(fā)病年

8、齡差異,均沒有發(fā)現(xiàn)各組間存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 4、將病例組按血清RF(+/-)分為2組,用卡方檢驗分別檢驗兩組基因型分布與對照組差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)RF(+)組存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
　　 5、將病例組按PTPN22基因型分成三組,應(yīng)用方差分析檢驗各組抗MCV抗體水平差異,發(fā)現(xiàn)三組兩兩之間均存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
　　 6、將病例組按PTPN22基因型分成三組,應(yīng)用方差

9、分析比較各組DAS28評分情況,結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)三組間的DAS評分存在差別(P＞0.05)。
　　 7、將病例組按患者X線骨質(zhì)損傷表現(xiàn)分成2組,用卡方檢驗分別檢驗各組基因型分布與對照組差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)X線骨質(zhì)損傷陽性組基因型分布存在明顯差異(P＜0.05)。
　　 8、將病例組按DAS28評分、X線分期、病程長短進行分組,比較各組血清抗MCV抗體水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同X線分期的抗MCV抗體水平有顯著性差異。
　　 結(jié)論:<

10、br>　　 1、河北漢族人群PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性在RA人群和健康人群中的分布有顯著性差異,表明該位點多態(tài)性可能是河北漢族人群RA的易感因素。雜合子GC基因型攜帶者RA發(fā)病的危險度比野生型GC攜帶者提高了1.967倍。純合子CC型不能增加攜帶者的發(fā)病風(fēng)險。這符合雜合子優(yōu)勢學(xué)說。
　　 2、PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性與RF因子的產(chǎn)生有相關(guān)性,這可能從某種機制上增加了RA患者的易感性。
　

11、　 3、PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性與RA患者X線表現(xiàn)的骨質(zhì)破壞情況有關(guān),G＞C的變異可能推進了RA患者關(guān)節(jié)損傷的進展。
　　 4、抗MCV可以作為RA早期診斷的血清學(xué)指標(biāo)之一?？筂CV水平可以預(yù)示骨質(zhì)損傷的結(jié)局。PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性與RA患者血清抗MCV水平有顯著相關(guān)性。
　　 5、本課題的研究為RA的早期診斷和干預(yù)治療提供了新的思路,將PTPN22-1123G＞CSNP與抗MCV