北豆根基于功效表達(dá)的毒副作用研究.pdf

1、目的:研究北豆根水提、醇提組分在抗炎作用下伴隨出現(xiàn)的毒副作用,并對其毒性機制進行研究,為揭示有毒中藥“毒性—功效”相關(guān)性的科學(xué)內(nèi)涵提供實驗依據(jù),同時對藥效劑量下伴隨出現(xiàn)的毒副作用靶器官進行“量—時—毒”關(guān)系研究與評價,揭示其毒性劑量范圍、毒性作用時間及作用特點,指導(dǎo)北豆根及相關(guān)制劑質(zhì)量控制及臨床安全有效用藥。
　　方法:在北豆根有效成分物質(zhì)含量文獻(xiàn)研究基礎(chǔ)上篩選北豆根水提、醇提組分提取工藝,采用經(jīng)典急性毒性實驗方法進行北豆根水提、

2、醇提組分的小鼠急性毒性實驗;建立復(fù)方巴豆油致小鼠耳腫脹和瓊脂皮下注射致小鼠肉芽腫模型,研究北豆根水提、醇提組分對急、慢性炎癥模型動物的抗炎作用,同時觀察給藥期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng)情況,藥后進行血生化檢查,計算中毒靶器官臟體比值及進行病理檢查。對功效組分小鼠靶器官分別采用單次和多次灌胃給藥方法,進行毒靶器官急性和慢性“量—時—毒”關(guān)系研究。
　　結(jié)果:北豆根有小毒,其主要化學(xué)成分是生物堿,北豆根所含生物堿類也是其發(fā)揮功效和產(chǎn)生毒性的物質(zhì)

3、基礎(chǔ)。以高效液相法測定北豆根各組分蝙蝠葛堿得含量大小為:水提組分＞醇提組分。給小鼠一次灌胃北豆根水提、醇提組分有明顯急性毒性,水提組分的MTD為92.12g·kg-1,醇提組分LD50及95％可信限為75.12(72.389-77.885)g·kg-1,全組分MLD為15.96g·kg-1。連續(xù)多次給小鼠灌胃藥效劑量的北豆根水提、醇提組分可明顯抑制巴豆油致小鼠耳腫脹和瓊脂致小鼠肉芽腫,隨劑量增加,抑制作用增強,呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系,且

4、醇提組分腫脹抑制率高于水提組分,血清PGE2含量明顯降低;同時測得小鼠血清中AST、ALT活性升高,Cr、BUN含量增加,血清SOD、MDA、NO、NOS、GSH、GSH-PX等指標(biāo)均有明顯變化,肝、腎臟體比值增大,肝臟病理改變明顯,隨劑量增加以上指標(biāo)變化幅度增大,且肉芽腫模型小鼠的以上指標(biāo)增加幅度大于耳腫脹模型小鼠,醇提組分對以上指標(biāo)的增加幅度大于水提組分。功效組分小鼠靶器官是肝臟,給小鼠單次灌胃61.40g·kg-1的北豆根水提組分

5、、15.02g·kg-1的北豆根醇提組分后均在4h血清ALT、AST水平達(dá)到高峰,藥后12h肝臟病理改變最明顯,北豆根水提、醇提組分分別在(46.05～61.40)g·kg-1、(8.45～15.02)g·kg-1劑量范圍內(nèi)隨劑量增大肝毒性增加;連續(xù)7天給小鼠灌胃北豆根水提、醇提組分,在藥后1天可見小鼠怠動,藥后3天血清ALT、AST活性明顯升高,肝體比值增大,藥后7天以上肝毒性指標(biāo)達(dá)到高峰,且北豆根水提、醇提組分分別在(1.2～7.2

6、)g·kg-1、(1.2～26.1)g·kg-1劑量范圍內(nèi)隨劑量增大肝毒性指標(biāo)變化程度增大。
　　結(jié)論:北豆根醇提組分急性毒性大于水提組分,全組分基本無毒。說明北豆根的毒性成分主要存在于醇溶性部位,水溶性部位也有少量成分致毒,北豆根總生物堿是北豆根的主要醇溶性成分,與文獻(xiàn)報道得北豆根化學(xué)成分研究相驗證。北豆根水提、醇提組分具有良好得抗炎作用,抗炎機制與其減少炎性介質(zhì)釋放、抑制過氧化損傷有關(guān);北豆根水提、醇提組分抗炎同時還可對小鼠產(chǎn)