甘草酸制劑及其主要成分對大鼠CYP3A酶活性和P-gp轉(zhuǎn)運功能影響的研究.pdf

1、本文研究了甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響，以及甘草酸制劑主成分18α-甘草酸和18β-甘草酸對P-糖蛋白功能的影響。本研究分為三個部分：第一章：介紹了甘草酸制劑、CYP3A酶和P-糖蛋白研究概況，闡明了研究目的和意義。第二章：對國內(nèi)外上市的4代甘草酸制劑對肝微粒體CYP3A酶活性的影響進(jìn)行比較與分析。將CYP3A酶的特異性探針睪酮和不同濃度的甘草酸制劑加入體外大鼠肝微粒體孵育體系，用高效液相色譜法測定睪酮的羥基化代謝產(chǎn)物6β-羥基睪

2、酮的含量，評價甘草酸制劑對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響。結(jié)果顯示，所采用的方法符合生物樣品檢測標(biāo)準(zhǔn)；上市4代甘草酸制劑對 CYP3A酶表現(xiàn)出誘導(dǎo)或抑制作用，第1、2代甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響以誘導(dǎo)作用為主，第3、4代甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響以抑制作用為主。每種甘草酸制劑對CYP3A酶活性強(qiáng)度的影響與給藥濃度有關(guān)，結(jié)果有顯著性差異。聯(lián)合用藥時應(yīng)考慮不同甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響，研究結(jié)果為臨床合用藥物相互

3、作用的研究以及劑量的調(diào)整提供依據(jù)。第三章：探究了不同配比18α-甘草酸和18β-甘草酸對 P-糖蛋白跨膜轉(zhuǎn)運功能的影響。選擇羅丹明123為P-gp底物和探針，建立Caco-2單層細(xì)胞模型，通過檢測羅丹明123的熒光強(qiáng)度得到其在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運量，了解不同比例甘草酸異構(gòu)體對P-gp功能的影響，篩選異構(gòu)體最佳配比。結(jié)果表明，當(dāng)18α-甘草酸和18β-甘草酸配比為6:4時，藥物對 P-糖蛋白的抑制作用最強(qiáng)，P-糖蛋白外排功能最弱；當(dāng)兩種異構(gòu)體配比