Aurora-A介導(dǎo)的ER陽性乳腺癌Tamoxifen耐藥性的機制研究.pdf

1、乳腺癌是婦女中最常見的惡性腫瘤之一。早期的乳腺癌病人大約有60％為ERα陽性，ERα陽性的病例有著較好的預(yù)后并對內(nèi)分泌（如他莫昔芬等）治療有著良好的反應(yīng)。然而，盡管近十幾年來，他莫昔芬已成為治療ERα陽性乳腺癌患者的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍有部分ERα陽性的患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性。越來越多的證據(jù)表明，各種機制有助于ERα陽性患者對他莫昔芬的耐藥性，最近的研究確定表明絲氨酸，如Ser-118和Ser-167以及Ser-305的磷酸化與雌激素耐藥相

2、關(guān)，而我們的研究發(fā)現(xiàn)，Aurora-A能促進ERα陽性患者對于他莫昔芬的耐藥性，我們通過進一步研究，證實了Aurora-A在他莫昔芬耐藥的乳腺癌中高表達以及如何介導(dǎo)耐藥性的機制。
　　 本課題研究分為以下三個部分:
　　 第一部分，細(xì)胞實驗證實ERα陽性乳腺癌細(xì)胞中Aurora-A促進ERα的轉(zhuǎn)錄調(diào)控;Aurora-A在細(xì)胞內(nèi)外均直接與ERα結(jié)合并磷酸化ERα的Ser167和Ser305兩個位點;這一磷酸化能增強ERα轉(zhuǎn)

3、錄活性及其與DNA和配體的結(jié)合能力。
　　 第二部分，本部分實驗中證實，Aurora-A通過磷酸化ERα增加了ERα陽性乳腺癌對他莫昔芬的耐藥性，而Aurora-A的小分子激酶抑制劑MLN8237能夠逆轉(zhuǎn)這種耐藥性，聯(lián)合應(yīng)用MLN8237和他莫昔芬能夠提高對他莫昔芬耐藥的ERα陽性乳腺癌患者的治療療效。
　　 第三部分，此部分通過大量病例及統(tǒng)計不同數(shù)據(jù)庫的基因表達譜分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):Aurora-A在ERα陽性乳腺癌患者中的

4、表達情況與疾病的無復(fù)發(fā)生存率明顯相關(guān)，Aurora-A的高表達能影響乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的療效，為以后將Aurora-A作為一個預(yù)測ERα陽性乳腺癌患者的腫瘤標(biāo)記物及分子治療靶點提供理論依據(jù)。
　　 綜上所述，可以得出如下結(jié)論:
　　 在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，Aurora-A通過磷酸化ERα的Ser-167及Ser-305兩個位點，促進ERα的轉(zhuǎn)錄調(diào)控并增強了ERα與下游底物啟動子的結(jié)合能力，有助于雌激素依賴性乳腺癌的發(fā)生及