MYC激活在多發(fā)性骨髓瘤髓外病變及疾病預(yù)后中的意義.pdf

1、背景和目的：多發(fā)性骨髓瘤是一種異質(zhì)性較大的克隆性漿細胞腫瘤，通常進展緩慢。新診斷時合并髓外病變(EMD1)或治療中出現(xiàn)髓外復(fù)發(fā)(EMD2)均提示腫瘤侵襲程度高，生存期縮短，預(yù)后差。近年來隨著診斷方法敏感性不斷提高，EMD發(fā)病率不斷增加，但尚缺乏有效的治療方案。而且EMD發(fā)病機制尚不明確，尤其缺乏有效的臨床或?qū)嶒炇抑笜祟A(yù)測髓外復(fù)發(fā)。MYC基因異常激活認為與克隆性漿細胞惡性演變和MM腫瘤進展相關(guān)，而其在髓外病變和MM預(yù)后中的意義鮮有報道。本

2、研究的主要目的包括:(1)總結(jié)EMD在MM中發(fā)病率、臨床特征及細胞遺傳異常，分析其可能相關(guān)的危險因素，并初步探討可能有效的治療方案。(2)研究MYC基因異常及蛋白表達水平與MM髓外病變的相關(guān)性，并探討其在MM中的預(yù)后意義。(3)研究髓外漿細胞瘤及孤立性漿細胞瘤(SP)中細胞遺傳學(xué)異常特征，探討MM髓外病變可能的機制。
　　方法：回顧性分析2008年1月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院新診斷且隨訪資料完整的261例MM患者病例資料，統(tǒng)計

3、分析EMD的發(fā)病率、臨床特征、細胞遺傳學(xué)異常及生存情況。并回顧性收集部分上述MM患者骨髓細胞懸液，采用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)檢測MYC異常的發(fā)生率、與髓外病變相關(guān)性及預(yù)后意義。收集部分上述患者中診斷EMD患者的骨髓或髓外腫瘤組織病理標本，同時選取部分上述nonEMD患者的骨髓病理標本及同期經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院診斷SP的腫瘤組織病理標本作為對照，采用免疫組化染色檢測MYC蛋白表達水平，并分析其在髓外病變及疾病預(yù)后中的意義。采用組織熒光原位

4、雜交分析髓外腫瘤組織中1q21擴增、8p21缺失、RB1缺失、D13S319缺失、P53缺失、IGH重排及MYC重排的發(fā)生率，并比較各種細胞遺傳學(xué)異常在SP與EMD中的差異。
　　結(jié)果：
　　1.261例MM中EMD共計54例，髓外病變在初診時發(fā)生率為13.0％，髓外復(fù)發(fā)中發(fā)生率11.1％。EMD與nonEMD相比，IgD型M蛋白(18.5％vs6.3％，P=0.012)、LDH升高者比例(27.5％vs7.3％，P＜0.0

5、01)、1q21擴增發(fā)生率（36.2％vs16.4％，P=0.003）、P53缺失發(fā)生率(17.0％vs5.8％，P=0.012)、RB1缺失發(fā)生率(42.6％vs25.4％，P=0.020)顯著升高。LDH升高(P＜0.001，HR43.00)、P53缺失(P=0.025，HR3.41)、RB1缺失(P＜0.001，HR11.84)與髓外復(fù)發(fā)相關(guān)，而與誘導(dǎo)治療方案是否采用硼替佐米(HR0.77)沙利度胺(HR0.44)無關(guān)。EMD預(yù)后

6、較nonEMD總生存期明顯縮短（中位生存期26個月vs41個月，P=0.008），尤其EMD2組的中位生存期為15個月，較 nonEMD MM組其生存期顯著縮短（P＜0.001）。亞組分析顯示以硼替佐米為誘導(dǎo)治療的EMD患者與nonEMD患者總生存期無明顯差異（中位生存期28個月vs39個月，P=0.237），以非硼替佐米為誘導(dǎo)治療的EMD中位生存期為24個月，而nonEMD中位生存期未達（中位隨訪時間25個月），存在顯著差異（P=0.

7、007）。
　　2.共計53例初診MM和17例復(fù)發(fā)MM行骨髓FISH檢測MYC基因重排，MYC異常在初治和復(fù)發(fā)患者中的陽性率分別為22.6％和29.5％。53例初診MM中，nonEMD患者MYC陽性率為9.1％(2/22)，EMD患者陽性率為32.3％(10/31)，兩者間存在統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.047）。MYC異常與1q21擴增存在顯著相關(guān)性（P＜0.001），同時也與IGH(P=0.028)，TP53缺失(P=0.046)，D

8、13S319（P=0.027）缺失，LDH升高相關(guān)（P=0.037）。MYC重排陽性者中位生存期為12個月，MYC重排陰性者中位生存期未達（中位隨訪時間為31個月），兩者總生存期存在顯著差異(P＜0.001)。多因素分析發(fā)現(xiàn)MYC重排陽性為MM預(yù)后差的獨立危險因素（P＜0.001）。
　　3.共計24例EMD及11例SP行髓外漿細胞瘤組織FISH檢測，EMD中1q21擴增（70.5％vs0％，P=0.001）、MYC異常（55.0

9、％vs9.1％，P=0.024）、RB1缺失（66.7％vs20.0％，P=0.023）、IGH異常(62.5％vs10.0％，P=0.014)陽性率均顯著高于SP患者。
　　4.共計54例初診MM行MYC免疫組化檢測，其中EMD組MYC組化中至強陽性患者比例顯著高于nonEMD組(P=0.032)。兩例MYC組化強陽性的SP患者均隨訪過程中均進展為MM，診斷至進展時間分別為1年和3年。MYC表達陽性比例＞30％者中位生存期為16