紫杉烷類水溶性衍生物的制備及初步生物活性研究.pdf

1、目前我國抗腫瘤用藥市場規(guī)模以天然藥物類抗腫瘤藥所占的市場份額最大，其中紫杉醇和多烯他賽是目前臨床化療藥物的一線用藥。因紫杉醇和多烯他賽水溶性不好，臨床上紫杉醇和多烯他賽口服給藥生物利用度低影響臨床療效，只能注射給藥。世界上許多藥物學家力圖通過劑型改進和結(jié)構改造增加紫衫烷類藥物的水溶性和療效，雖然取得了一定成果，但是，最終應用于臨床的很少。本課題運用前藥原理，以紫杉醇和多西他賽作為研究對象，選擇毒性小，水溶性好的配體，合成了8個紫衫烷類水

2、溶性衍生物。通過核磁和質(zhì)譜對這些衍生物進行了結(jié)構確證，并根據(jù)它們的溶解度和體外釋放原藥實驗結(jié)果，選擇其中水溶性和體外原藥釋放效果較好的化合物:2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽進行了初步的藥動學和藥效學方面的生物活性測定。
　　結(jié)果:藥動學結(jié)果顯示大鼠靜脈注射5 mg/kg2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽后，在血漿中可同時檢測到多烯紫杉醇衍生物2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸

3、）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽和代謝物多西他賽。多西他賽衍生物在體內(nèi)呈雙相消除，給藥2h后消除變慢，AUCO-t為446±172 ng·h/ml，末端消除半衰期t1/2為7.45±3.40h，血漿清除率較高，為8.55±2.66 L/h/kg。代謝物血漿濃度達峰迅速，為給藥后第1采樣時間點(5 min)，AUC(O)-t為258±20ng·h/ml，相當于多西他賽衍生物的57.8％。藥效學結(jié)果顯示:體外實驗中，通過CCK-8法比較藥物對細胞株增值

4、和存活的影響，流式細胞儀檢測藥物對細胞株周期的分析，ATP-TCA法檢測腫瘤細胞的敏感性，結(jié)果說明多西他賽衍生物有抑制腫瘤作用。初步體內(nèi)實驗也說明多西他賽衍生物(23.74mg/kg)有比較明顯的抑制腫瘤生長作用。
　　結(jié)論:本試驗目的旨在合成紫杉醇和多西他賽的水溶性衍生物，并對其中水溶性較好的衍生物抑制瘤活性和毒性進行初步探索性研究，實驗結(jié)果初步表明受試藥2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯鹽酸鹽有一定抑制腫瘤活