腫瘤生物靶向的水溶性紫杉醇研究.pdf

1、紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是從太平洋紅豆杉樹皮中分離得到的一種有效抗腫瘤藥物,但是其水溶性差,目前臨床常用的紫杉醇注射劑(泰素,Taxol)采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)增溶可導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。為了解決這一問題,本文選用臨床常用的血漿擴(kuò)容劑-羥乙基淀粉作為藥物載體與抗癌藥物紫杉醇共價(jià)結(jié)合,設(shè)計(jì)制備一種具有腫瘤生物靶向的藥物輸送系統(tǒng)。主要研究工作如下:
　　(1)以異型雙功能試劑3-(2-吡啶二硫)-丙

2、酸(3-(2-pyridyldithio)-propanoic acid,PDP)為連接臂,將藥物載體羥乙基淀粉與抗癌藥物紫杉醇共價(jià)鍵合,通過控制原料的投料比,合成了三種不同藥物含量的前藥體系。利用核磁共振氫譜(1H-NMR)、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)對(duì)中間體和目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,確證紫杉醇成功連接到羥乙基淀粉鏈段上。通過核磁共振氫譜(1H-NMR)測(cè)定出中間體3-(2-吡啶二硫)-丙酸-羥乙基淀粉(HES-PDP)中PDP

3、取代度分別為5.4％、9.9%和23.2%。
　　(2)研究了羥乙基淀粉-紫杉醇前藥載藥量、水溶性和自組裝性能等理化性質(zhì)。通過還原試劑二硫蘇糖醇還原斷裂前藥,利用高效液相色譜法測(cè)定了前藥的載藥量分別為5.8%、11.3%和12.8%;通過分次加水的方法考察了前藥的水溶性,結(jié)果表明前藥以親水性的羥乙基淀粉作為載體可顯著改善難溶性抗癌藥物紫杉醇的水溶性;制備了前藥納米粒,采用動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)考察了納米粒的粒徑分布,并進(jìn)一步運(yùn)用透射電鏡對(duì)

4、納米粒的形態(tài)外貌進(jìn)行了表征。結(jié)果表明,前藥可自組裝形成分散性較好的具有核∕殼結(jié)構(gòu)的球形納米粒子,平均粒徑在143.6~223.0nm之間,且隨著紫杉醇含量的增加而減小;
　　(3)考察了前藥體系分別在模擬血液環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境谷胱甘肽濃度下(2μmol/L,10mmol/L)的體外釋放行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,三種前藥呈現(xiàn)谷胱甘肽響應(yīng)性釋放機(jī)制,在模擬血液環(huán)境中,前藥較少呈現(xiàn)藥物的釋放,具有較高的穩(wěn)定性,一旦接觸高濃度的谷胱甘肽,二硫鍵隨