新一代抗多藥耐藥紫杉烷類衍生物和黃芩素衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病。近幾十年來,人們相繼發(fā)現(xiàn)了許多高細(xì)胞毒類化療藥物在臨床上作為一線用藥應(yīng)用于多種癌癥的治療。然而,長期的化療給藥導(dǎo)致的多藥耐藥限制了對(duì)癌癥病人的成功治療。多藥耐藥主要?dú)w因于P-糖蛋白(P-gp)在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá),P-gp外排泵能夠顯著降低細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度。例如明星分子紫杉醇(泰素)和多西紫杉醇(多西他賽)盡管具有廣譜顯著的抗腫瘤作用,然而對(duì)P-糖蛋白(P-gp)過表達(dá)的多藥耐藥腫瘤幾乎

2、沒有抑制活性,主要?dú)w因于其均為P-gp良好的底物。因此,紫杉醇的研發(fā)趨勢(shì)轉(zhuǎn)向于:發(fā)展具有更好的藥理學(xué)性質(zhì)并提高對(duì)各種腫瘤的治療指數(shù),尤其是針對(duì)多藥耐藥腫瘤的新一代紫杉烷類抗腫瘤藥。
　　 傳統(tǒng)中藥被認(rèn)為是抗腫瘤藥物新的來源,它們可以作為臨床化療的輔助用藥來增強(qiáng)化療效果并降低化療過程中的毒副作用。黃芩素是一種生物活性黃酮類化合物,它在中國和其它歷史悠久的國家被廣泛用來治療各種疾病。雖然黃芩素抗腫瘤活性比其它的高細(xì)胞毒類化療藥相比要

3、低,然而它是一種很好的P-gp的抑制劑,且對(duì)正常組織毒副作用極低。因此,大量的研究轉(zhuǎn)向于開發(fā)具有更好的抗腫瘤活性的黃芩素衍生物。
　　 一、大規(guī)模高效地制備合成原料藥
　　 LarotaxelLarotaxel(XRP9881)是一種骨架結(jié)構(gòu)新穎的紫杉烷類衍生物,臨床前研究其對(duì)紫杉烷耐藥的乳腺癌腫瘤具有具有很好的抑制活性,目前已結(jié)束Ⅲ期臨床研究。除此之外,由于Larotaxel可以降低與P-糖蛋白的結(jié)合,因而其可以順利的

4、穿越血腦屏障(BBB)。
　　 本論文以去乙酰巴卡亭Ⅲ和其它廉價(jià)易得的試劑為起始原料制備合成Larotaxel,發(fā)展了一條高效實(shí)用的制備工藝應(yīng)用于其大規(guī)模的制備。將外消旋的β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈合成工藝進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)并應(yīng)用于大規(guī)模制備合成Larotaxel的C-13位側(cè)鏈,并發(fā)現(xiàn)外消旋β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈C-3位的硅醚保護(hù)基對(duì)其與母核對(duì)接反應(yīng)的非對(duì)映選擇性有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)叔丁基二甲基硅基(TBS)保護(hù)基比三異丙基硅基(TIPS)及叔丁基二苯

5、基硅基(TBDPS)具有更好的立體選擇性。
　　 該合成工藝共包含了11步反應(yīng),其中8步反應(yīng)無需進(jìn)一步純化,大大縮短了投料周期。中試放大試驗(yàn)表明該制備工藝成本較低,收率較高且操作易控等特點(diǎn)。
　　 二、抗多藥耐藥腫瘤的新一代紫杉烷類似物的設(shè)計(jì)及合成研究
　　 本論文以拉洛他賽(Larotaxel,XRP9881)為先導(dǎo)化合物,對(duì)其C2,C10及C3'位點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾,共設(shè)計(jì)合成了23個(gè)新一代紫杉烷類似物,并

6、測(cè)試了對(duì)人口腔鱗癌腫瘤細(xì)胞株KB,人乳腺癌腫瘤細(xì)胞株MCF-7以及其相關(guān)的P-糖蛋白過表達(dá)的多藥耐藥腫瘤細(xì)胞株KB/VCR、MCF-7/ADR的抑制活性,且對(duì)其初步的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)行了總結(jié)。
　　 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合成的許多紫杉烷類似物與Larotaxel(XRP9881)和Cabazitaxel(XRP6258)相比均有相對(duì)較低的耐藥因子。本論文也設(shè)計(jì)合成了多個(gè)氟取代紫杉烷類似物,其中二氟取代類似物對(duì)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞具有更好的抑制

7、活性?；衔風(fēng)TX-104、LTX-106、LTX-118對(duì)兩株多藥耐藥腫瘤細(xì)胞株的抑制活性顯著強(qiáng)于Larotaxel及Cabazitaxel,尤其是針對(duì)MCF-7/ADR的抑制活性與紫杉醇相比提高了約4個(gè)數(shù)量級(jí),比多西他賽提高了約2個(gè)數(shù)量級(jí)。
　　 三、基于黃芩素A環(huán)修飾的抗腫瘤衍生物的設(shè)計(jì)及合成研究
　　 本文共設(shè)計(jì)合成了系列基于黃芩素A環(huán)修飾的衍生物,并測(cè)試了其對(duì)KB、KB/VCR、MCF-7及MCF-7/ADR四

8、株腫瘤細(xì)胞株的抑制活性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):對(duì)黃芩素5-OH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾對(duì)其細(xì)胞毒活性影響不大;對(duì)6-OH進(jìn)行適當(dāng)?shù)孽；赏瑫r(shí)增強(qiáng)對(duì)兩株敏感和兩株多藥耐藥細(xì)胞株的抑制活性,若同時(shí)對(duì)7-OH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾對(duì)其抑制影響較大,然而對(duì)6-OH進(jìn)行烷基化修飾大多會(huì)導(dǎo)致活性的顯著降低或喪失。對(duì)7-OH進(jìn)行合適的烷基化取代修飾可增強(qiáng)其抗腫瘤活性。其中,化合物HQS-5、HQS-17、HQS-24對(duì)所選的四種腫瘤細(xì)胞株的抑制活性強(qiáng)于黃芩素,尤其是對(duì)兩株耐藥株