活性先導(dǎo)化合物毛葉假鷹爪素C衍生物的設(shè)計與合成.pdf

1、毛葉假鷹爪素C是從番荔枝科(Annonaceae)假鷹爪屬植物(Desmos Lour)毛葉假鷹爪根中分離得到的一種具有抗腫瘤活性的天然新骨架化合物。該化合物的體外抗腫瘤活性試驗表明它對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制作用。因此，我們選擇毛葉假鷹爪素C為先導(dǎo)化合物合成其衍生物并對其中部分化合物進行體外抗腫瘤活性試驗，同時對毛葉假鷹爪素C進行了體內(nèi)抗腫瘤活性試驗。本研究為進一步合成新的衍生物及活性篩選等進一步研究奠定了基礎(chǔ)。 主要研究工

2、作和結(jié)果包括以下幾方面內(nèi)容： 1．根據(jù)導(dǎo)師的前期研究工作，選定毛葉假鷹爪素C為本課題的先導(dǎo)化合物，通過對該化合物進行逆合成分析和文獻調(diào)研從而確定衍生物的合成路線。 2．我們選擇2,4,6-三羥基苯乙酮為起始原料，通過化學(xué)全合成的方法對毛葉假鷹爪素C進行全合成、結(jié)構(gòu)修飾與改造，得到類似查爾酮結(jié)構(gòu)的衍生物H1-1～H1-9及H2-1～H2-5。由于查爾酮類化合物在酸性條件下易得到黃酮類化合物，而毛葉假鷹爪素C結(jié)構(gòu)與查爾酮類似

3、，故在不同酸性下進行合環(huán)反應(yīng)，得到其合環(huán)衍生物H3-1-1，H3-1，H3-2-1，H3-3-1和H3-3-2。以上共合成化合物19個，應(yīng)用<'1>HNMR對全部的化合物進行分析，結(jié)合MS和元素分析等方法對部分化合物進行確認，確證了化合物的結(jié)構(gòu)。 3．為研究化合物的抗腫瘤活性，進行了體外抗腫瘤活性初篩。采用MTT法，觀察了前期合成的10個化合物(H1-1，H1-2，H1-4，H1-5，H1-6，H2-2，H2-3，H2-4，H2

4、-5和H3-2-1)分別對腫瘤細胞HL-60(人白血病細胞株)和MOL-4(人白血病細胞株)的抑制作用。試驗結(jié)果表明多數(shù)化合物對兩種腫瘤細胞均有活性，包括H1-1，H1-2，H1-4，H1-5，H2-2，H2-3，H2-4。H2-2在濃度為10<'-5>mol/L時對HL-60的抑制率為99.3％，是對HL-60細胞抑制率最高的化合物。H2-4在濃度為10<'-5>mol/L時對MOL-4細胞的抑制率為83.0％，是對MOL-4細胞抑制

5、率最高的化合物。初步構(gòu)效關(guān)系表明：苯環(huán)末端被溴取代使化合物活性增加；氟在苯環(huán)上取代的位置對化合物的活性有較大的影響；呋喃環(huán)替代苯環(huán)使化合物活性降低；化合物合環(huán)后活性降低。 4．體內(nèi)活性試驗考查了觀察了毛葉假鷹爪素C在體內(nèi)對S<,180>實體瘤的生長抑制作用和毒性作用。試驗結(jié)果表明毛葉假鷹爪素C對小鼠的移植性腫瘤S<,180>有抑制作用，并且急性毒性小。在2.5mg/lg，5mg/kg和10mg/kg三個劑量組毛葉假鷹爪素C對S<

6、,180>實體瘤的平均抑瘤率分別為30.18％，43.16％和47.02％。急性毒性試驗顯示該化合物的LD<,50>=46.0(39.8～53.1)mg/kg。 5．在對假鷹爪屬植物中黃酮類化合物文獻調(diào)研時，發(fā)現(xiàn)該屬黃酮類化合物在結(jié)構(gòu)上具有以下共同特點：B-環(huán)無取代，A-環(huán)全取代(個別三取代)，半數(shù)以上含有甲酰基，且主要以黃酮、查爾酮、雙氫黃酮三種形式存在。在對黃酮類化合物生源關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，對本屬植物中黃酮的生物轉(zhuǎn)化進行了探

7、討，得到這些化合物的生物轉(zhuǎn)化途徑，即：二氫黃酮以2'-羥基查爾酮為中間體形成6,8位取代基互換的異構(gòu)體；二氫黃酮在氧化酶作用下氧化形成β-羥基查爾酮；β-羥基查爾酮環(huán)合形成2-羥基二氫黃酮；2-羥基二氫黃酮脫水形成黃酮。該轉(zhuǎn)化途徑包括了該屬植物中的大多數(shù)黃酮類化合物。另一方面，我們在合成毛葉假鷹爪素C合環(huán)衍生物時得到的化合物不是設(shè)計的化合物，由于得到的產(chǎn)物與設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)上具有某些相似點，故對反應(yīng)機理亦進行了探討。 本文在文獻