α-硫辛酸與丹參治療糖尿病下肢血管病變的療效比較及可能機制探討.pdf

1、[背景]:
　　 近年來，糖尿病患者的發(fā)病率逐年增加，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生也隨之不斷增加。糖尿病并發(fā)下肢血管病變(diabeticlowerextremityarterialdisease，DLEAD)是非糖尿病患者的7～10倍[1,2]，部分患者在診斷糖尿病時即已存在，并隨年齡、病程的增加而發(fā)病增多[3,4]。常見癥狀為間歇性跛行，表現(xiàn)為肢體運動時疼痛、不適或疲勞，休息后緩解。然而僅1/3的DLEAD患者具有典型的間歇性跛行癥狀

2、，＞50％患者無癥狀或癥狀不典型，其余DLEAD患者則癥狀較嚴重，可表現(xiàn)為靜息痛、組織壞死或壞疽。患者由于存在周圍神經(jīng)病變，肢體感覺減退，癥狀往往比非糖尿病患者更不明顯，僅表現(xiàn)出下肢疲勞感、步行速度減慢等[5,6]。DLEAD患者下肢病理改變較非糖尿病下肢動脈疾病患者更嚴重，病變范圍更彌漫，更容易向肢體遠端發(fā)展。無論對糖尿病還是非糖尿病患者，下肢動脈疾病是下肢截肢的主要危險因素。即使患者無癥狀，下肢動脈疾病也是全身心血管、腦血管疾病的標

3、志。因此早期發(fā)現(xiàn)糖尿病下肢血管疾病，早期進行干預治療，可減輕患者臨床癥狀，降低臨床DLEAD的致殘率和截肢率、心血管事件的發(fā)生率[7,8,9]，提高患者生活質量，改善遠期預后。
　　 糖尿病下肢血管病變的治療是多方面的，以緩解癥狀、減慢動脈粥樣硬化進程和控制危險因素為原則。其中包括外科治療、介入治療[10,11,12,13]、內(nèi)科治療[14,15,16]等。內(nèi)科治療包括危險因素的控制，如戒煙、減輕體質量、降壓、降脂、控制血糖等。

4、抗血小板治療，如阿司匹林、氯吡格雷的應用，血管擴張藥物治療等等[17]。
　　 研究表明，硫辛酸(1ipoicacid，LA)，亦稱α-硫辛酸(α-lipoicacid，ALA)，有改善動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮功能的作用。丹參(SalviamiltiorrhizaBunge)可擴張血管，改善循環(huán)。
　　 硫辛酸是一種天然的二硫化合物，在體內(nèi)可以轉變?yōu)槎淞蛐了?DHLA，還原型)，LA和DHLA都具有很強的抗氧化性，它們

5、在體內(nèi)協(xié)同作用，是已知天然抗氧劑中效果最強的一種[19,20]。研究表明，硫辛酸使動脈粥樣硬化患者血漿纖溶酶原激活劑-1（PlasminogenActivatorInhibitor-1，PAI-1），白介素-6等炎癥因素減少，脂質氧化終產(chǎn)物MDA減少，抗氧化物質谷胱甘肽(L-Glutathione，GSH)增加，從而降低氧化應激水平，減少機體炎癥因素，改善NO介導的血管舒張，改善血管內(nèi)皮細胞的功能[21,22,23,24]。硫辛酸是否能

6、改善糖尿病下肢血管病變患者下肢血管舒張功能？這在以往的研究中未見報道。
　　 丹參的主要有效成分為丹參酮等脂溶性成分和丹酚酸等水溶性成分兩部分。藥理研究結果表明丹參具有擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、防止心肌缺血、改善微循環(huán)等作用[25]。丹參能否改善糖尿病下肢血管病變患者下肢血管舒張功能？與硫辛酸相比較，療效如何？目前尚未見有研究報道。
　　 糖尿病血管病變早期以血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損為主，可能是糖尿病血管病變發(fā)生的

7、始動因素和基本病理生理改變[26]，核心為血管內(nèi)皮細胞功能障礙。內(nèi)皮細胞是血液和血管平滑肌之間的重要屏障，分泌的多種活性物質處于精密的平衡狀態(tài)，維持血管正常的生理功能。當內(nèi)皮細胞功能紊亂、分泌活性物質失衡時，則造成血管的病理改變[27,28,29]。
　　 氧化應激為糖尿病并發(fā)癥的共同基礎。氧化應激能夠改變血漿脂質蛋白譜、凝血系統(tǒng)。主要機制如下:一高糖加重低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)氧化的易

8、感性。氧化低密度脂蛋白(oxDL)破壞單核細胞、平滑肌細胞特異性LDL受體的識別能力，導致變性LDL通過胞吞途徑在胞內(nèi)不斷積累，最終形成泡沫細胞。后者是形成動脈粥樣硬化的關鍵。二活性氧（reactiveoxygenspicies，ROS)作用于花生四烯酸，分別通過環(huán)氧化和醋氧化反應產(chǎn)生前列腺素和白三烯，趨化白細胞浸潤，誘導炎性反應的發(fā)生。并通過不同機制導致血栓和血液高凝狀態(tài)，包括誘導前列腺素產(chǎn)生、凝血酶激活等，從而誘發(fā)血管病變[29,3

9、0]。硫辛酸及丹參是否能改變糖尿病下肢血管病變患者氧化應激相關因素如MDA，GSH?如果能改變，該兩種藥物是否有差異？以往的研究未曾涉及。
　　 炎癥是糖尿病血管病變的原因之一。糖尿病患者促炎因子如白細胞介素(inter-leukin，IL)-1，-6、活性氧、C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)等表達明顯增加，促進黏附分子表達，增加炎癥趨化因子和凝固蛋白，如:血漿纖溶酶原激活劑-1(PAI-1)、纖溶酶原激

10、活物和組織因子分泌，誘導血管調節(jié)物釋放，造成血管功能改變[31]。硫辛酸及丹參能否改變糖尿病下肢血管病變患者炎癥相關因素:如白介素-6，血管細胞粘附分子-1(vascularcelladhesionmolecule1，VCAM-1)，PAI-1?如果有影響，該兩種藥物是否有差異？我們還不得而知。
　　 步行受損問卷（WalingImpairmentQuestionnare，WIQ）可用于評價下肢血管病變患者的行走能力、生活質量、

11、治療效果，是一種簡便、經(jīng)濟、實用性強的可靠評分方法，在國外廣泛應用[32]。
　　 基于對以上已有研究的思考，本實驗共分為四部分。本實驗擬比較α-硫辛酸及丹參對糖尿病下肢血管病變患者WIQ評分的影響，臨床癥狀的改善，及是否對造成血管內(nèi)皮功能改變的氧化應激相關因素、炎癥相關因素有所改善進行探討。
　　 第一部分:α-硫辛酸與丹參治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效觀察
　　 [目的]:
　　 觀察α-硫辛酸、丹

12、參對糖尿病下肢血管病變的臨床療效。
　　 [方法]:
　　 1、以糖尿病下肢血管病變患者為研究對象，排除嚴重心、肝、腎功能不全者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，ABI＜0.9。入院后均使用胰島素控制血糖。
　　 2、入院后測量血壓、體重指數(shù)(BMI)、踝肱指數(shù)(ABI)、空腹測血脂、血糖、糖化血紅蛋白(HbAlC)等。
　　 3、分組:1）α-硫辛酸+丹參組（A組，n=20，α-硫辛酸600mg/

13、d，丹參40mg/d，ivbydrip，共21天），2）丹參組（B組，n＝20，丹參40mg/d，ivbydrip，共21天）。
　　 5、根據(jù)步行受損問卷(walkingimpairmentquestionare，WIQ)評分，觀察各組用藥前后評分的變化。
　　 6、根據(jù)臨床癥狀評分，觀察各組用藥前后評分的變化。
　　 [結果]:
　　 1.各組治療前WIQ量表評分比較無顯著統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

14、
　　 2.各組治療前后WIQ量表評分比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義。分別為:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。
　　 3.各組治療后WIQ量表評分變化比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。A組較B組顯著增高。
　　 4.各組治療前癥狀評分差異無顯著性統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。
　　 5.各組治療前后癥狀評分比較差

15、異有顯著性統(tǒng)計學意義，分別為:麻木感:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P=0.008)。冷感:麻木感:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.001），B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＝0.008)。靜息痛:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P=0.005）。
　　 6.

16、兩組治療后癥狀評分變化比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義，其中分別為:麻木感變化:A組較B組高，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P=0.002)。冷感變化比較，A組較B組高，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P=0.004）。靜息痛變化比較，A組較B組高，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P=0.002)。
　　 [結論]:
　　 1.在糾正患者代謝紊亂后，糖尿病下肢血管病變患者WIQ及癥狀評分可得到改善。
　　 2.α-硫辛酸+丹參顯著改善糖尿病

17、下肢血管病變患者WIQ評分。
　　 3.丹參可改善糖尿病下肢血管病變患者WIQ評分，但α-硫辛酸+丹參顯著優(yōu)于丹參。
　　 4.α-硫辛酸+丹參顯著改善糖尿病下肢血管病變患者癥狀評分。
　　 5.丹參可改善糖尿病下肢血管病變患者癥狀評分，但α-硫辛酸+丹參改善患者癥狀評分顯著優(yōu)于丹參。
　　 第二部分:α-硫辛酸與丹參對糖尿病下肢血管病變患者血流介導的血管舒張功能(FMD)的影響
　　 [目的]:

18、
　　 觀察α-硫辛酸、丹參對糖尿病下肢血管病變患者內(nèi)皮依賴的血管舒張功能(flow-mediateddilation，F(xiàn)MD)的影響。
　　 [方法]:
　　 1、以糖尿病下肢血管病變患者為研究對象，排除嚴重心、肝、腎功能不全者。均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。ABI＜0.9。
　　 2、分組:1）α-硫辛酸+丹參組（A組，n=20）2）丹參組（B組，n=20）。
　　 3、采用12MHz

19、高頻線陣探頭的彩色多普勒超聲診斷儀測量肱動脈舒張期末血管內(nèi)徑。
　　 4.用帶袖套式充氣止血帶的血壓計加壓300mmHg，持續(xù)4-5分鐘，迅速放氣，放氣后45-60s于同樣部位再測舒張期末血管內(nèi)徑。
　　 [結果]:
　　 1、各組治療前后肱動脈內(nèi)徑比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　 2、各組治療前后FMD比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。分別為:A組治療前后比較，差異有顯著性

20、統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。
　　 3、兩組治療后FMD比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。A組較B組顯著增高。
　　 [結論]:
　　 1、在糾正患者代謝紊亂后，糖尿病下肢血管病變患者內(nèi)皮依賴的血管舒張功能可得到改善。
　　 2、α-硫辛酸+丹參可顯著改善糖尿病下肢血管病變患者內(nèi)皮依賴的血管舒張功能。
　　 3、丹參可改善糖

21、尿病下肢血管病變患者內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，但α-硫辛酸+丹參改善內(nèi)皮依賴的血管舒張功能顯著優(yōu)于丹參。
　　 第三部分:α-硫辛酸及丹參對糖尿病下肢血管病變氧化應激相關因素的影響
　　 [目的]:
　　 觀察α-硫辛酸、丹參對糖尿病下肢血管病變患者血清氧化應激因素的影響。
　　 [方法]:
　　 1、以糖尿病下肢血管病變患者為研究對象，排除嚴重心、肝、腎功能不全者。均符合1999年WHO糖尿病診斷

22、標準。ABI＜0.9。
　　 2、分組:1）α-硫辛酸+丹參組(A組，n=20)2)丹參組（B組，n=20）。
　　 3、采用硫代巴比妥酸法測定MDA。
　　 4、采用二硫代二硝基苯甲酸反應法測定GSH。
　　 [結果]:
　　 1.各組治療前血漿GSH濃度比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　 2.各組治療前后血漿GSH濃度比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義，分別為:A組治療前后比

23、較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。
　　 3.兩組治療后血漿GSH濃度比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。A組較B組顯著增高。
　　 4.各組治療前血漿MDA濃度比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　 5.各組治療后血漿MDA濃度比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義，分別為:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.00

24、1)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。
　　 6.兩組治療后血漿MDA濃度比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。A組較B組顯著增高。
　　 [結論]:
　　 1.在糾正患者代謝紊亂后，糖尿病下肢血管病變患者血漿GSH濃度升高，MDA濃度降低。
　　 2.α-硫辛酸+丹參可顯著增加血漿GSH濃度。
　　 3.丹參可增加血漿GSH濃度，但α-硫辛酸+丹參增加血漿GS

25、H濃度顯著優(yōu)于丹參。
　　 4.α-硫辛酸+丹參可顯著降低血漿MDA濃度。
　　 5.丹參可降低血漿MDA濃度，但α-硫辛酸+丹參降低血漿MDA濃度顯著優(yōu)于丹參。
　　 第四部分:α-硫辛酸及丹參對糖尿病下肢血管病變患者炎癥相關因素的影響
　　 [目的]:
　　 觀察α-硫辛酸、丹參對糖尿病下肢血管病變患者炎癥相關因子的影響。
　　 [方法]:
　　 1、以糖尿病下肢血管病變患者為

26、研究對象，排除嚴重心、肝、腎功能不全者。均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。ABI＜0.9。
　　 2、分組:1)α-硫辛酸+丹參組(A組，n=20)2）丹參組（B組，n=20）
　　 3、使用Elisa法檢測血漿IL-6。
　　 4、使用Elisa法檢測血漿VCAM-1。
　　 5、使用Elisa法檢測血漿PAI-1。
　　 [結果]:
　　 1.各組血漿IL-6濃度比較差異無顯著性統(tǒng)

27、計學意義（P＞0.05）。
　　 2.各組治療前后血漿IL-6濃度比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義，分別為:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＝0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＝0.010)。
　　 3.兩組治療后血漿IL-6濃度變化比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P=0.001)。A組較B組顯著降低。
　　 4.各組治療前血漿VCAM-1濃度比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義（P＞0.05）

28、。
　　 5.各組治療后血漿VCAM-1濃度比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義，分別為:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。
　　 6.兩組治療后血漿VCAM-1濃度比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。A組較B組顯著降低。
　　 7.各組治療前血漿PAI-1濃度比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　 8.各

29、組治療后血漿PAI-1濃度比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義，分別為:A組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.001），B組治療前后比較，差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。
　　 9.兩組治療后血漿PAI-1濃度比較差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。A組較B組顯著降低。
　　 [結論]:
　　 1.在糾正患者代謝紊亂后，糖尿病下肢血管病變患者血漿IL-6、VCAM-1、PAI-1濃度降低。

30、r>　　 2.α-硫辛酸+丹參可降低血漿IL-6濃度。
　　 3.丹參可降低血漿IL-6濃度，但α-硫辛酸+丹參降低血漿IL-6濃度顯著優(yōu)于丹參。
　　 4.α-硫辛酸+丹參及丹參可降低血漿VCAM-1濃度。
　　 5.丹參可降低血漿VCAM-1濃度，但α-硫辛酸+丹參降低血漿VCAM-1濃度顯著優(yōu)于丹參。
　　 6.α-硫辛酸+丹參及丹參可降低血漿PAI-1濃度
　　 7.丹參可降低血漿PAI