注射用α硫辛酸在糖尿病的臨床應(yīng)用河南

1、,,,,,注射用α-硫辛酸在糖尿病的臨床應(yīng)用,α-硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式,,羥基（水溶性、V-C）,二硫鍵（氧化還原反應(yīng)場所、脂溶性、V-E）,,分子式為C8H14O2S2，相對分子質(zhì)量為206．33,硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶（酵素），是萬能抗氧化劑；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-400倍。硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達(dá)細(xì)胞任何部位，提供人體全面效能。 是細(xì)胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可

2、或缺的成份，在細(xì)胞內(nèi)外抵抗自由基，加強(qiáng)細(xì)胞的修復(fù)能力。促進(jìn)細(xì)胞吸收營養(yǎng)，排出廢物，修補(bǔ)受傷部位，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。α硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。,α-硫辛酸的重要特點(diǎn),Ref: α-Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 2

3、91-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸藥理機(jī)制綜述,高效抗氧化劑 ■ 強(qiáng)大的抗氧化能力 ■ 可捕捉清除各種自由基修復(fù)受損細(xì)胞 ■ 影

4、響基因表達(dá)再生還原體內(nèi)其他抗氧化系統(tǒng)參與三羧酸循環(huán)、影響機(jī)體代謝,Ref: α-Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the met

5、abolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有顯著的親電性和與自由基反應(yīng)的能力。它可清除體內(nèi)常見的羥基自由基(HO·)、一氧化氮自由基(NO·)和過氧化亞硝基(ONOO·)等自由基和過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯

6、酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見的過氧化物自由基(ROO·)和超氧自由基(O 2－·) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-

7、820. Marí M, Morales A, Colell A, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型a-硫辛酸（LA）,還原

8、型a-硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基機(jī)制,,,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,,,硫辛酸清除自由基作用范圍,硫辛酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強(qiáng)抗氧化劑、可以同時(shí)清

9、除反應(yīng)性氧簇(ROS)和反應(yīng)性氮簇(NO、NO·)兩大類自由基，即：硫辛酸對所有自由基均有清除作用。,羥基自由基（·OH）,過氧化氫（H2O2）,單線態(tài)氧（1O2）,一氧化氮自由基(NO·),過氧化亞硝基（·OONO）,過氧化物自由基 (ROO·),超氧自由基（O2·）,次氯酸(HClO),硫辛酸,二氫硫辛酸,,,,,Ref：Teichert J, Preiss

10、 R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,硫辛酸的先天優(yōu)勢：小分子抗氧化劑、兼具水溶性和脂溶性。硫辛酸不僅對長時(shí)間的氧化損傷有較強(qiáng)抵抗作用，而且對VC和VE

11、不能修復(fù)的、較嚴(yán)重的細(xì)胞氧化損傷也可有效修復(fù)。由于硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，可以深入到細(xì)胞各個(gè)部位發(fā)揮作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒有這一功能。,硫辛酸藥理機(jī)制——修復(fù)受損細(xì)胞,,例一：硫辛酸影響 c-fos 類原癌基因表達(dá)，對自由基代謝過程的中間產(chǎn)物H2O2造成的細(xì)胞DNA氧化損傷具有明顯保護(hù)作用例二： NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調(diào)節(jié)NF-κB的

12、激活。,Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. Jorda

13、n SW, Cronan JE Jr. (1997). "A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.". J Biol

14、Chem. 272 (29): 17903–6. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). "Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.". Adv Microb Physiol. 50: 103–46.,通過影響基因表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞

15、遺傳物質(zhì)、并修復(fù)受損細(xì)胞,硫辛酸藥理機(jī)制——修復(fù)受損細(xì)胞,硫辛酸干預(yù)糖尿病在體模型后，降低轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-ß）等細(xì)胞因子的表達(dá)，防止氧化應(yīng)激損傷機(jī)體蛋白質(zhì)，降低機(jī)體氧化應(yīng)激性蛋白的表達(dá)水平。,Ref: MONA F. MELHEM. Effects of Dietary Supplementation of -Lipoic Acid on Early Glomerular Injury in Dia

16、betes Mellitus. J Am Soc Nephrol 12:124-133, 2001,硫辛酸藥理機(jī)制——修復(fù)受損細(xì)胞,與金屬離子螯合 Fe 2＋、Cu 2＋ 、Hg 2＋ 等過渡金屬離子及砷等元素在機(jī)體的氧化過程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機(jī)體的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(2),Ref：Nesbitt NM

17、, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton

18、, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，當(dāng)硫辛酸與砷的摩爾比為8∶1時(shí)，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸與金屬離子螯合機(jī)制,,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian

19、 pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過還原反應(yīng)再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.

20、32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24 v，因此，二氫硫辛酸可以使GSSG的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱作： “抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性： “萬能抗氧化劑”,Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The pla

21、sma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸藥理機(jī)制—還原體內(nèi)抗氧化系統(tǒng),硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機(jī)制,硫辛酸在線粒體中通過自身的還原形式，在清除自由基的同時(shí)，以其強(qiáng)大的

22、抗氧化能力再生維生素C和維生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):12

23、03-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Bi

24、ol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸作為?；d體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和α酮戊二酸脫氫酶(αketoglutarate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在α酮酸氧化和脫羧過程中起到偶聯(lián)?；D(zhuǎn)移和電子轉(zhuǎn)移的作用，促進(jìn)丙酮酸的分解，使機(jī)體對葡萄糖的利用率明顯提高。,硫辛酸藥理機(jī)制—影響代謝的抗氧化劑(4

25、),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,,,：硫辛酸在機(jī)體能量代謝中的作用部位,α-硫辛酸的生物活性,硫辛酸的臨床應(yīng)用,http://

26、www.sjyaoye.com/,,糖尿病及其并發(fā)癥心腦血管疾?。耗X血栓、腦梗死、冠心病、高血壓退行性神經(jīng)病變：老年性癡呆癥、帕金森病等肝臟疾?。壕凭灾靖尾?、非酒精性肝病、病毒性肝炎癌癥治療骨質(zhì)疏松及骨折眼科疾?。豪夏暌暰W(wǎng)膜黃斑變性、視力減退、白內(nèi)障放射性疾病美容養(yǎng)顏抗老化艾滋病患者食品保健品功能成分,硫辛酸的臨床應(yīng)用——糖尿病及其并發(fā)癥,糖尿病神經(jīng)病變概述硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛

27、酸使用方法,糖尿病神經(jīng)病變概述,糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，累及感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床表現(xiàn)，所以近年來引起了廣泛的關(guān)注。糖尿病神經(jīng)病的患病率極不一致范圍自5%-100% 占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50% IDDM和NIDDM中沒有顯著性差異，NIDDM略高。,世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況,糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征,糖尿病神經(jīng)病變病理改變,軸索減少,髓鞘改變,洋蔥樣改變,小

28、血管改變,糖尿病神經(jīng)病變既往治療方法,？,既往發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者并發(fā)癥產(chǎn)生機(jī)制主要涉及四條通路：多元醇通路的激活、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 形成增多、蛋白激酶C(PKC) 途徑激活、氨基己糖途徑。最近的研究發(fā)現(xiàn)上述四種機(jī)制存在著單一的高血糖誘導(dǎo)的過程, 即線粒體電子傳遞鏈超氧化物過量產(chǎn)生。高血糖誘導(dǎo)的線粒體ROS過量產(chǎn)生是引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的多條通路激活的共同途徑，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵因素。,Ref：Brownlee M.

29、 Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cadiovascular and microvas

30、cular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑,糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導(dǎo)致包括糖尿病周圍神經(jīng)病變在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制。,Ref：Are Ox

31、idative Stress? Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑,,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生

32、的共同途徑,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制,促進(jìn)丙酮酸分解、增強(qiáng)葡萄糖有氧代謝減輕自由基對胰島β細(xì)胞的損害改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子恢復(fù)正常,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(1),一. 促進(jìn)丙酮酸分解、增強(qiáng)葡萄糖有氧代謝,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(2),二.

33、減輕自由基對胰島β細(xì)胞的損害,胰島β細(xì)胞中抗氧化的酶含量比其他組織細(xì)胞少很多，因此， β細(xì)胞更容易受到自由基的損害，硫辛酸可以針對自由基對β細(xì)胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護(hù)作用。,正常胰島組織,糖尿病胰島組織,使用硫辛酸治療后,Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. α-Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes

34、 in Apolipoprotein E–Deficient Mice Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244,,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(3),三. 改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性,通過2-脫氧葡萄糖攝取實(shí)驗(yàn)觀察幾種抗氧化劑對胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。

35、,Ref：Protection Against Oxidative Stress—Induced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of α-Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410,,四. 硫辛酸通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病

36、變機(jī)制(4),正常對照,糖尿病對照,硫辛酸治療糖尿病,Ref：Gianturco V, Bellomo A, D'Ottavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled N

37、IDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33.,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（1） 。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritsc

38、hler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（2）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler H

39、J. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（3）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha

40、-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,六. 硫辛酸增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)。,Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blo

41、od flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(6),糖尿病外周血管,硫辛酸干預(yù)后,α硫辛酸在國外作為處方藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變已過30年。四個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者補(bǔ)充硫辛酸（LA，600mg

42、/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國Heinrich Heine大學(xué)的Ziegler等醫(yī)師報(bào)道了對328例非胰島素依賴型糖尿病及有癥狀周圍神經(jīng)病變患者的研究結(jié)果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（1）,在德國，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個(gè)星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長期舒解其病痛；在另一

43、個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員得出的結(jié)果是，320個(gè)因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個(gè)星期的硫辛酸后，癥狀有了80%的改善。美國FDA于1997年批準(zhǔn)硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認(rèn)并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（2）,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（3）,近年來，國際周圍神經(jīng)協(xié)會（peripheral nerve society）提出“總癥狀評分（total system score）”來評估神經(jīng)癥狀及其缺陷。,Ref: The Sen

44、sory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With α-Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776,試驗(yàn)結(jié)果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺異常、灼痛”,SYDNEY研究表明：靜滴α-硫辛酸600 mg/d可顯著改善糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變。Zie

45、gler等薈萃分析發(fā)現(xiàn)：α-硫辛酸600 mg/d安全、有效,可明顯改善糖尿病神經(jīng)病變。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（4）,硫辛酸治療糖尿病動(dòng)眼神經(jīng)麻痹,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（5）,,硫辛酸對糖尿病患者的臨床應(yīng)用綜述,應(yīng)用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周圍神經(jīng)癥狀開始減輕、特別是疼痛感的減輕；應(yīng)用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀、同時(shí)改善神經(jīng)病變?nèi)毕荩粦?yīng)用硫辛酸（800-1800mg）4個(gè)月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)

46、病變、改善下肢運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)功能。,糖尿病患者一經(jīng)明確診斷，就應(yīng)該使用硫辛酸預(yù)防、治療血糖增高最終將導(dǎo)致的神經(jīng)血管損害。,硫辛酸臨床應(yīng)用時(shí)間,,,糖耐量異常,神經(jīng)血管受損開始（無癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測陰性）,,,血糖升高,神經(jīng)血管持續(xù)受損（無癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測陽性）,,,多種代謝異常、血糖失控,神經(jīng)血管受損嚴(yán)重（有明顯并發(fā)癥）,,關(guān)于硫辛酸，我們還需要知道……,α-硫辛酸的分類及穩(wěn)定性？α-硫辛酸和甲鈷胺用法有何異同？α-硫辛酸有什么

47、副作用？α-硫辛酸使用注意事項(xiàng)？……,,,硫辛酸的分類,R-硫辛酸右旋,S-硫辛酸左旋,分子手性,旋光性,,,,發(fā)揮主要的生物活性,基本上沒有生物活性的，但也沒有副作用,α-硫辛酸（Alpha Lipoic Acid ）就是普通硫辛酸，是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,純的硫辛酸是可以結(jié)晶的，是一種黃色粉末，但穩(wěn)定性較差，所以在制備過程中，尤其是R-Lipoic Acid右旋硫辛

48、酸，一般都是跟金屬離子結(jié)合形成硫辛酸鹽，這樣就比較穩(wěn)定，不容易失效。另外，國內(nèi)外市場上所有的硫辛酸產(chǎn)品都是合成的，沒有天然硫辛酸作為藥物保健品銷售。,硫辛酸的穩(wěn)定性,硫辛酸的穩(wěn)定性,硫辛酸注射凍干粉劑型比水針顯著穩(wěn)定,凍干粉劑型可以有效保護(hù)藥物有效成分以及結(jié)構(gòu)。凍干劑型則需要凍干機(jī)、軋蓋機(jī)、洗瓶機(jī)、膠塞清洗機(jī)等專業(yè)設(shè)備，將液體去除直至水分含量低于3％。藥物保存穩(wěn)定性好、不容易變質(zhì)，有效期顯著延長，一般可達(dá)3-4年。水針硫辛酸從生產(chǎn)

49、到患者使用都呈液體狀態(tài)，這種劑型生產(chǎn)成本較低，但穩(wěn)定性差、有效期較短。此外，水針劑型需要穩(wěn)定劑苯甲醇、乙二胺等，可能引起輸液反應(yīng)等副作用。,硫辛酸的安全性,硫辛酸參與三羧酸循環(huán)，是丙酮酸脫氫酶和酮戊二酸脫氫酶的輔酶，直接參與丙酮酸和葡萄糖的代謝，是人體必不可少的關(guān)鍵物質(zhì)。因其兼具水溶性和脂溶性特征，所以在人體內(nèi)無蓄積現(xiàn)象。,（Ref：Endocrine (2006) 29:27-32；2007, 16( 3) : 291-302）,

50、1. 硫辛酸是人體本身必不可少的物質(zhì),硫辛酸的安全性,藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果：正常人使用硫辛酸半衰期為30min，而氧化應(yīng)激狀態(tài)的患者、如：糖尿病患者、心腦血管病患者、處于缺血再灌注窗口期的患者，其體內(nèi)過氧化物蓄積，使用硫辛酸后的半衰期將大為縮短，有報(bào)道稱：約變?yōu)?7min。,（Ref：Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.）,2. 硫辛酸半衰期很短，只有30min,硫辛酸的安全性,硫辛酸在發(fā)揮抗

51、氧化過程中，消耗硫胺。而使用一段時(shí)期之后，就可能導(dǎo)致體內(nèi)硫胺減少，繼而發(fā)生V-B1缺乏癥。具體表現(xiàn)有：消化系統(tǒng)癥狀：厭食、腹脹、腹瀉或便秘、體重減輕等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嗜睡、肢體發(fā)麻、痙攣、頭痛、復(fù)視、震顫等。心血管系統(tǒng)癥狀：心悸、甚至出現(xiàn)奔馬律等改變。血液系統(tǒng)：血小板粘附聚集功能降低，存在出血傾向。出現(xiàn)上述反應(yīng)的患者，應(yīng)在使用硫辛酸的過程中，酌情補(bǔ)充V-B1，建議使用量為：當(dāng)硫辛酸使用量為600mg/d時(shí)，V-B1補(bǔ)充量為：1

52、0mg，也可使用VB合劑。,（Ref：Endocr Pract. 2002 Jan-Feb;8(1):29-35. .）,3. 對于一些罕見、但是存在過的副作用的解釋,硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？,α-硫辛酸在已知天然抗氧劑中效果最強(qiáng)。通過抑制脂質(zhì)氧化，清除自由基，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；減輕糖尿病氧化應(yīng)激損傷。并還原、再生谷胱甘肽、維生素E、C、輔酶Q等細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑 ，從而改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙，改善肢體疼痛、

53、麻木等癥狀。甲鈷胺是維生素B12衍生物，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞器，刺激軸漿蛋白質(zhì)合成，使軸突受損區(qū)再生。甲鈷胺促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝，從而促進(jìn)DNA、RNA的合成。并且它促使構(gòu)成髓鞘的主要成分脂質(zhì)卵磷脂合成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)組織。,硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？,硫辛酸注射液與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，與單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺療效比較，療效顯著增強(qiáng)。 α-硫辛酸600 mg/d靜脈滴注，甲鈷胺500 μg/d靜脈滴注。,硫辛酸臨床用

54、法用量及注意事項(xiàng),本品可加入生理鹽水靜脈滴注，如300mg的硫辛酸加入100-250ml生理鹽水中，靜脈滴注時(shí)間約為40-60分鐘；600mg硫辛酸加入250ml生理鹽水，靜滴60-90min。除非有特別醫(yī)囑，2-4周為一療程。靜脈注射應(yīng)緩慢，最大速度為每分鐘50mg硫辛酸。用于肌內(nèi)注射，每個(gè)注射部位硫辛酸用量不得超過50mg。如需大劑量給藥，每個(gè)注射部位最大注射量50mg，分?jǐn)?shù)個(gè)不同部位給藥。,哺乳女性和孕婦不適合使用硫辛酸，因

55、為尚無足夠臨床試驗(yàn)確定它是否會影響胎兒發(fā)育。硫辛酸能夠降低血糖水平，糖尿病患者應(yīng)該定期檢查血糖水平，避免出現(xiàn)低血糖癥。甲狀腺機(jī)能減退或甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者應(yīng)避免大劑量使用硫辛酸。因?yàn)榱蛐了峥赡芘c甲狀腺素等治療藥物發(fā)生交互反應(yīng)而出現(xiàn)心悸；小劑量使用未出現(xiàn)異常反應(yīng)。硫辛酸活性成分對光敏感，輸液過程中應(yīng)使用鋁箔包裹避光。硫辛酸不能與葡萄糖溶液、林格氏溶液配伍應(yīng)用。本品因可螯合清除重金屬，可能抑制順鉑的療效。,硫辛酸臨床用法用量及注意事