有機胺類手性藥物制備工藝研究.pdf

1、近年來，手性藥物的臨床意義引起人們的廣泛關(guān)注，手性藥物的研究和開發(fā)進展很快已成為國際研究的熱點。因此，手性藥物對映體的分離具有非常重要的意義，已經(jīng)成為現(xiàn)代化學領(lǐng)域廣泛研究的課題之一。有機胺類藥物是一大類重要的化合物，在臨床上有著很廣泛的應(yīng)用，他們在醫(yī)藥發(fā)展中具有重要的作用，所以對于這一類藥物的進行手性研究是很有必要的，對其對映體的拆分方法進行研究探討，得到單一的光學純的對映體對提高藥效，減少毒副作用，具有重要意義。文拉法辛和西布曲明都是

2、典型的有機胺類藥物。
　　 本文主要論述用經(jīng)典化學拆分法和組合拆分法對他們進行拆分并優(yōu)化完善其工藝。文拉法辛是一種具有獨特化學結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理學作用的抗抑郁藥。適用于各種類型抑郁癥包括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛性焦慮癥，且對精神運動性遲緩又有激越行為特征的抑郁癥患者也有良好療效。文拉法辛的R和S兩種對映體均有活性，且藥性不同，單一對映體藥物可減少副作用。最常見的副作用為惡心、嗜睡、失眠和頭痛等。因此，獲得手性文拉法辛具有重要的經(jīng)濟和社

3、會意義。本論文這部分主要通過對拆分過程中拆分溶劑體系、拆分劑、主客體摩爾比等重要因素進行探討，深入研究了使用酒石酸衍生物拆分文拉法辛的拆分制備方法和工藝條件優(yōu)化。研究表明，用DTTA進行拆分時，在THF和少量水為溶劑的條件下可得到最好的拆分效果，對其進行重結(jié)晶和解離后可得到光學文辛。西布曲明是一種作用于中樞神經(jīng)的抑制劑，鹽酸西布曲明是治療肥胖癥的藥物，臨床上以消旋體給藥。研究顯示，服用消旋體可能伴有不良副反應(yīng)，原因是兩個對映體具有不同的

4、藥性。因此對于其單一光學純的獲的在藥理學，藥效學等都具有重要意義。本部分主要對其拆分工藝進行探討，完善其制備工藝。選取DMTA作為拆分劑，正己烷-乙醇配比的溶劑作為溶劑體系，可以得到一個很好的拆分效果，并在異丙醇中重結(jié)晶可以得到光學純的西布曲明，并有很好的產(chǎn)率。本文通過核磁共振(NMR)、紅外、差重分析(DSC/TGA)等分析測試方法分析了兩個異構(gòu)體之間的差異，并對其手性酒石酸類衍生物與文拉法辛拆分或西布曲明主體結(jié)合的機理進行了深入地探