對胍基苯甲酸鹽酸鹽的合成工藝改進(jìn)及甲磺酸萘莫司他的合成工藝研究.pdf

1、本文驗證了對胍基苯甲酸鹽酸鹽文獻(xiàn)已報道的幾種合成工藝,評價這幾種合成方法的優(yōu)缺點.同時針對舊工藝中的缺點,設(shè)計了新的合成工藝,該工藝目前國內(nèi)外均未見報道.參照新的新藥審批辦法,制定了對胍基苯甲酸鹽酸鹽作為藥物合成中間體的純度控制方法.以對胍基苯甲酸鹽酸鹽為原料,進(jìn)一步合成了對胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酚甲磺酸鹽(目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ)(NAF,Nafamostate mesilate),NAF是一種非肽類合成蛋白酶抑制1劑,主要治療急性壞死性胰腺

2、炎.該病死亡率較高,而國內(nèi)臨床可供選擇的治療藥物卻很少.NAF國內(nèi)既無進(jìn)口也未生產(chǎn),目前還未見有其他人的研制報道.因此,甲磺酸萘莫司他的研制和生產(chǎn)將可填補國內(nèi)空白.目的:第一部分對胍基苯甲酸鹽酸鹽1、工藝研究:(1)對原有工藝合成路線進(jìn)行驗證比較;(2)在1基礎(chǔ)上設(shè)計新的工藝路線,使工藝路線達(dá)到低毒、低成本;(3)優(yōu)化工藝條件;(4)降低三廢對環(huán)境的污染.2、中間體純度控制方法研究.第二部分合成抗胰腺炎新藥對胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酯

3、二甲磺酸鹽.結(jié)論:1.設(shè)計了以對氨基苯甲酸與硫氰酸銨反應(yīng)合成對硫脲基苯甲酸,經(jīng)與溴乙烷反應(yīng),氨化后得到目標(biāo)產(chǎn)物對胍基苯甲酸的路線,反應(yīng)穩(wěn)定,收率高(二步收率達(dá)到58％),純度好,成本低,工藝流程短,更適用于工業(yè)化生產(chǎn);2.優(yōu)化合成工藝,大大減少了試劑用量,降低了成本,又減少了廢物排放對環(huán)境造成的污染,產(chǎn)品質(zhì)量符合要求.鹽酸鹽一步收率(53％)高于文獻(xiàn)報道(44％).3.制定了對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量控制方法,以薄層色譜法檢查雜質(zhì)個數(shù)不超