利用PET-MRI勾畫(huà)頭頸部鱗癌GTV靶區(qū)并連續(xù)評(píng)估腫瘤放射治療反應(yīng)的研究.pdf

1、局部晚期頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell cancer，HNSCC）的治療手段之一是采取手術(shù)為主的綜合治療，然而手術(shù)往往會(huì)使患者的部分器官（如舌、喉和咽等）功能缺失，嚴(yán)重影響術(shù)后的生活質(zhì)量。而同步放化療不僅取得與手術(shù)相當(dāng)?shù)目偵?，且在器官功能保留方面尤為重要，已?jīng)成為局部晚期頭頸部鱗癌的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療之一[1]。放療的主要目標(biāo)是給腫瘤中心致死的放療劑量，而不損傷周邊正常組織，實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)最關(guān)鍵的就是勾畫(huà)腫

2、瘤靶區(qū)的精確性。腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)不精確是造成放療計(jì)劃實(shí)施出現(xiàn)偏差的主要原因[2]。CT是放療靶區(qū)勾畫(huà)的基礎(chǔ)，但對(duì)頭頸部軟組織及病灶的分辨率低;而MRI有良好的軟組織分辨率，同時(shí)也可以提供生物信息，對(duì)放療計(jì)劃的制定有意義;此外，新近的功能影像技術(shù)可以提供影響治療的分子信息（比如腫瘤負(fù)荷，腫瘤增殖或乏氧等），理論上將分子信息加入放療靶區(qū)，可以有的放矢地將放療劑量“按需分配”。目前應(yīng)用于放療計(jì)劃制定最常用的多模態(tài)功能影像是18F-FDG-PET-

3、CT。PET-CT在頭頸部腫瘤診斷和放療中應(yīng)用廣泛，使放療靶區(qū)勾畫(huà)的精確度和淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性均有明顯提高。有研究證實(shí)頭頸部腫瘤放療前較高的FDG攝取與不同治療預(yù)后相關(guān)，對(duì)高FDG攝取范圍即帶有分子代謝信息的生物靶區(qū)(biological target volume，BTV)進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆暖焺┝刻嵘颊呖梢阅褪?，并有良好的局部區(qū)域控制[3]。但是，CT低軟組織分辨率和PET的低空間時(shí)間分辨率和邊緣模糊效應(yīng)， BTV的邊界還不精確。新近研制

4、的PET-MRI綜合了分子影像PET及高軟組織分辨率和對(duì)比度的MRI成像技術(shù)[4]，可提供比PET-CT更多的臨床相關(guān)信息，若應(yīng)用于頭頸部鱗癌大體腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)，可以更好結(jié)合生物信息與解剖影像信息，實(shí)現(xiàn)精確靶區(qū)勾畫(huà)。
　　局部晚期頭頸部鱗癌采用放化療綜合治療手段，5年生存不足50％。局部區(qū)域未控或復(fù)發(fā)是放化療后主要的失敗模式。目前臨床上抗腫瘤的療效主要是通過(guò)CT或MRI上的腫瘤形態(tài)改變來(lái)評(píng)估，但腫瘤形態(tài)改變是細(xì)胞的分子代謝變化的最后

5、一步，并且形態(tài)改變可能混雜一些非腫瘤因素如炎癥，瘢痕等[5,6]，而且在治療后等待腫瘤形態(tài)變化的這段時(shí)間會(huì)讓患者錯(cuò)失挽救治療的最佳時(shí)機(jī)。所以，我們需要的是提前預(yù)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)和對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的鑒別的信息。目前，功能影像18F-FDG-PET-CT在頭頸部腫瘤中運(yùn)用廣泛，涉及腫瘤分期，放療計(jì)劃制定，治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等[7,8,9,10,11,12,13]。有關(guān)研究[14,15,16,17,18]顯示，放療中腫瘤FDG攝取的變化與腫瘤的病理

6、反應(yīng)相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)治療后降至正常是良好療效的敏感標(biāo)志物。
　　除了PET之外，功能影像DW-MRI[6,19,20]，主要用來(lái)描述生物組織間水分子的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，利用特有的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）變化在頭頸部腫瘤治療反應(yīng)評(píng)估中也應(yīng)用廣泛。腫瘤ADC值的變化通常早于腫瘤形態(tài)改變[21]。研究顯示[22]，放療所致的腫瘤的A

7、DC值增加大概從治療開(kāi)始1周至放療結(jié)束后4月，在放療中3-4周的ADC值增高可能與較好的療效相關(guān)。因此，早期或連續(xù)判斷ADC值的變化，可以早期預(yù)測(cè)療效。
　　綜上所述，了解腫瘤治療過(guò)程中的SUV和ADC的變化，就可能會(huì)讓病人有機(jī)會(huì)早期進(jìn)行治療計(jì)劃的調(diào)整，從而影響治療效果，甚至于患者的生存。全身PET-MRI系統(tǒng)可以同時(shí)獲得腫瘤代謝和細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的量化信息[4,23,24,25]，對(duì)腫瘤治療反應(yīng)進(jìn)行較為全面的監(jiān)測(cè)。
　　在本研

8、究中，我們擬評(píng)估PET-MRI進(jìn)行頭頸部鱗癌腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)的可行性和利用MRI探索腫瘤的PET生物靶區(qū)邊界，此外，進(jìn)一步利用PET-MRI的功能解剖成像，評(píng)估放療過(guò)程中腫瘤的功能改變和形態(tài)改變。
　　目的：
　　探索PET-MRI勾畫(huà)HNSCC放療前大體腫瘤靶區(qū)(GTV)和生物靶區(qū)(BTV)的合理方法，指導(dǎo)精確放療，以及連續(xù)評(píng)估HNSCC放射治療過(guò)程中的腫瘤功能代謝和形態(tài)改變的規(guī)律及其與臨床療效的相關(guān)性。
　　材料與方法

9、：
　　1、臨床資料
　　經(jīng)病理證實(shí)的Ⅱ-Ⅳb期頭頸部鱗癌初治患者，ECOG評(píng)分≤2，年齡≥18歲，＜75歲。所有入組患者均接受IMRT調(diào)強(qiáng)放療（DT:66-70Gy/30-35fx，分割量為2.0-2.2Gy），治療時(shí)間平均約為45天（95％CI:42-49天）;放療同步治療方案分為同步化療者(cDDP75 mg/m2 d1，22，43)或同步靶向治療者(Nimotuzumab100mg d1，8，15，22，29，36，

10、43)，該同步方案由醫(yī)生推薦結(jié)合患者個(gè)人意愿做出選擇。所有患者入組前均簽署研究知情同意書(shū)，而且治療后隨訪至少12個(gè)月。
　　2、研究方法
　　(1) PET-MRI掃描方法
　　所有患者在接受IMRT治療前3-7天內(nèi)行首次頭頸部PET-MRI掃描，然后在放療中（放療進(jìn)行20次，放療劑量達(dá)到40-44Gy），放療結(jié)束后1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)分別做第2-4次PET-MRI掃描。要求入組病人空腹下（空腹血糖＜10mmol/L），按

11、3.7MBq/kg靜脈注射18F-FDG，間隔1-1.5h后利用Ingenuity TOF PET/MRI掃描儀（Philips Medical Systems，Cleveland，OH）進(jìn)行衰減MR成像，隨后進(jìn)行頭頸部區(qū)域的PET和MRI成像掃描（掃描過(guò)程中體位不變）。磁共振的掃描序列包括橫斷面和冠狀面T1-THRIVE，橫斷面和矢狀面的T2-VISTA，以及DW-MRI(b=0，800)序列。
　　(2) PET-MRI圖像后

12、處理
　　掃描完成后，將PET、MRI和DW-MRI的圖像均傳輸至Extended BrillianceTMWorkspace(EBW)工作站，利用Fusion viewer軟件進(jìn)行圖像的后處理，腫瘤相關(guān)參數(shù)（各種感興趣體積、腫瘤直徑、標(biāo)準(zhǔn)攝取值最大值，峰值，平均靜觀彌散系數(shù)等）的測(cè)量。
　　(3) GTV靶區(qū)勾畫(huà)
　　頭頸部鱗癌治療前PET-MRI成像用于GTV和BTV靶區(qū)勾畫(huà)研究。由不同醫(yī)師利用EBW系統(tǒng)針對(duì)原發(fā)灶

13、和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分別MR圖像上勾畫(huà)GTVMRI，在PET圖像上用視覺(jué)法即“halo”方法勾畫(huà)GTVVIS以及在融合PET-MRI圖像上勾畫(huà)GTVFUS。在GTVVIS的范圍測(cè)得腫瘤的SUVmax，自動(dòng)生成一系列SUVmax的不同百分閾值的生物靶體積(BTV); BTV與GTVMRI相比體積最接近的，為自適應(yīng)生物靶體積(aBTV)，對(duì)應(yīng)的SUVmax的百分比即為自適應(yīng)閾值(aTL)，計(jì)算aBTV與GTVMRI各覆蓋率指標(biāo)。所有體積值及SUVm

14、ax值均在EBW系統(tǒng)上自動(dòng)獲取。
　　(4)腫瘤功能參數(shù)及腫瘤形態(tài)參數(shù)測(cè)定
　　腫瘤功能參數(shù)在EBW系統(tǒng)上測(cè)量，包括按凈體重較正后的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVlean body weight，SUL)的峰值(SULpeak)和平均ADC值(mean apparent diffusioncoefficient，mADC)。首先在PET圖像上逐層勾畫(huà)異常代謝的整個(gè)腫瘤區(qū)域，生成的是整個(gè)腫瘤的感興趣體積(volume of interes

15、t，VOI)，利用Fusion viewer軟件自動(dòng)獲取VOI的SUL最大值，在最大值點(diǎn)周邊取8個(gè)像素點(diǎn)，該范圍的平均值即為SULpeak。在EBW系統(tǒng)上將ADC圖(ADC-MAP)與T2W-VISTA軸位圖進(jìn)行配準(zhǔn)，在T2橫斷面圖像上勾畫(huà)的腫瘤VOI會(huì)自動(dòng)轉(zhuǎn)化到ADC-MAP上，利用Fusion viewer軟件同樣自動(dòng)獲取VOI的平均ADC值(mADC)。
　　腫瘤形態(tài)參數(shù)選擇的是腫瘤直徑(TD)，是在MRI上T2橫斷面圖像上

16、，由影像學(xué)專家測(cè)量任一層面及方向上測(cè)得的最大徑的值。
　　(5)治療反應(yīng)判定
　　腫瘤代謝反應(yīng)定性評(píng)估是實(shí)體瘤治療療效的PET評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(PET ResponseCriteria in Soild Tumors，PERCIST)，根據(jù)治療前后腫瘤攝取FDG的變化程度分類為完全代謝反應(yīng)(complete metabolic response，CMR):腫瘤FDG活性降至低于周邊背景組織器官，非完全代謝緩解(non-CMR)包括:

17、部分代謝反應(yīng)(partialmetablic response，PMR):SUL(SUV lean body weight)下降超過(guò)30％;代謝進(jìn)展疾病（progrossive metabolic disease，PMD）:SUL上升超過(guò)20％;穩(wěn)定代謝疾病(stable metabolic disease，SMD):介于PMR與PMD之間。
　　臨床療效評(píng)估利用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Criteria in

18、 SoildTumors，RECIST），放療結(jié)束后3月，在MRI圖像上由影像學(xué)專家根據(jù)治療前后TD的最大變化分類為完全緩解者(complete response，CR):放療結(jié)束后3月達(dá)到腫瘤完全消失，非完全緩解(non-complete response，non-CR):包括部分緩解(partial response，PR)或穩(wěn)定仍有腫瘤殘留(stable disease，SD)，腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶(progressive dis

19、ease，PD)。
　　3、統(tǒng)計(jì)分析
　　應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(MedCalc.V9.2.0.1和IBM SPSS statistic19)進(jìn)行分析;所有數(shù)據(jù)均用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±SD）來(lái)表示。不同GTV與aBTV之間的差異利用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。在原發(fā)灶與淋巴結(jié)之間的腫瘤相關(guān)參數(shù)(GTV、BTV、SUVmax、aTL和TD等)，療效判定亞組的功能參數(shù)SUL、mADC和形態(tài)參數(shù)TD之間均是利用Mann-Whitney U檢驗(yàn)或

20、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不同參數(shù)之間的相關(guān)性是利用Pearson's相關(guān)分析和線性回歸分析。放療中和放療后腫瘤CMR與放療后腫瘤CR之間相關(guān)性用非參數(shù)的κ檢驗(yàn)分析。PET、DW-MRI參數(shù)和腫瘤形態(tài)參數(shù)的變化與放療后3月達(dá)到腫瘤CR的可能性用受試者工作特征(RecieverOperating Characteristic，ROC)曲線分析，閾值內(nèi)外的腫瘤CR率之間用x2檢驗(yàn)分析，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)

21、果：
　　1、勾畫(huà)靶區(qū)結(jié)果
　　2012年9月至2013年11月間前瞻性入組25例患者，其中18例患者用于PET-MRI靶區(qū)勾畫(huà)研究，共有31個(gè)病灶，其中原發(fā)灶18個(gè)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)13個(gè)。原發(fā)灶中GTVVIS和GTVFUS勾畫(huà)體積均明顯大于GTVMRI勾畫(huà)體積，P＜0.05，但GTVVIS與GTVFUS之間無(wú)明顯差異。以GTVMRI作為參考體積，PET生物靶區(qū)的邊界閾值aTL表現(xiàn)為個(gè)體化，對(duì)應(yīng)的aBTV與GTVMRI體積在原發(fā)

22、灶及淋巴結(jié)均匹配良好，平均靶區(qū)覆蓋率均在90％以上。原發(fā)灶aTL與SUVmax強(qiáng)負(fù)相關(guān)。線性回歸分析顯示了在原發(fā)灶aTL與SUVmax成逆指數(shù)曲線關(guān)系，表現(xiàn)為aTL=-18.27ln(SUVmax)+68.91，R2=0.868，P＜0.05，淋巴結(jié)雖也表現(xiàn)為類似關(guān)系aTL=-7.09ln(SUVmax)+50.06，R2=0.353，但P＞0.05。
　　2、腫瘤功能改變和形態(tài)變化與臨床療效的相關(guān)性
　　25例患者，全部進(jìn)

23、行了后續(xù)放療反應(yīng)的評(píng)估研究。放療結(jié)束后3月，PET療效評(píng)估（PERCIST標(biāo)準(zhǔn)），CMR19例(76％)，non-CMR6例(24％);MRI臨床療效評(píng)估（RECIST標(biāo)準(zhǔn)），腫瘤CR18例(72％)，non-CR7例(28％)。放療中與放療后1-3月的腫瘤CMR互相關(guān)聯(lián)，均與放療后腫瘤CR相關(guān)聯(lián)。
　　放療過(guò)程中，SUL值從放療前至放療結(jié)束后3個(gè)月逐漸下降，P＜0.05，△SUL從放療中至放療后3月逐漸上升，P＜0.05;mAD

24、C值從放療前至放療后3月逐漸上升，P＜0.05，△mADC從放療中至放療后3個(gè)月逐漸上升，P＜0.05。△SUL與△mADC始終負(fù)性相關(guān)，P＜0.05。亞組分析顯示，CR組SUL值從放療前7.293±3.872g/ml快速下降至放療后3月1.289±0.4592 g/ml，顯著低于non-CR組， P＜0.05，△SUL變化始終高于non-CR組，但P＞0.05。CR組mADCpre為(0.954±0.1717)×10-3mm2/s，低

25、于non-CR組，而治療后均明顯高于non-CR組，P＞0.05，△mADC一直呈超過(guò)non-CR組的遞增，但組間P＞0.05。
　　TD從放療前到放療后3個(gè)月逐漸降低，P＜0.05，△TD從放療中至放療后3個(gè)月逐漸遞增，P＜0.05。CR組的TD及△TD變化與non-CR差異僅在放療后有顯著差別，P＜0.05。從放療前到放療后3個(gè)月TD與SUL及△TD與△SUL之間絕對(duì)相關(guān)，P＜0.05，而mADC與TD或△mADC與△TD之間

26、僅在放療后3個(gè)月時(shí)有相關(guān)性，P＜0.05。從放療前至放療結(jié)束后3月SUL、△SUL，△mADC均與放療后腫瘤CR相關(guān)，精確性在70％以上，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值大，范圍在80-100％，優(yōu)于TD的50％左右的精確性和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。而各時(shí)段mADC值的閾值內(nèi)達(dá)到腫瘤CR的相關(guān)性不大，精確性56.3-65.9％，P＞0.05。
　　結(jié)論：
　　1、利用PET-MRI融合圖像勾畫(huà)頭頸部鱗癌的GTV受生物代謝信息影響與單純MRI勾畫(huà)的GTV明

27、顯不同。在頭頸部鱗癌的原發(fā)病灶，利用GTVMRI信息確定的PET生物靶體積的邊界閾值不是固定值，而是個(gè)體化的自適應(yīng)閾值，與SUVmax成逆指數(shù)曲線關(guān)系，對(duì)應(yīng)的aBTV與GTVMRI匹配良好，有助于指導(dǎo)個(gè)體化生物靶區(qū)勾畫(huà)。
　　2、頭頸部鱗癌放療過(guò)程中的腫瘤縮小與腫瘤細(xì)胞攝取FDG的代謝活性持續(xù)下降和細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)改變持續(xù)增加有關(guān)。從放療前到放療結(jié)束后3個(gè)月，量化參數(shù)SUL和mADC的持續(xù)減小和增加，△SUL和△mADC均顯著負(fù)性相關(guān)