丹龍片對(duì)乳腺增生病藥效及毒理學(xué)研究.pdf

1、乳房疾病在婦科疾病中占有極高的比例，對(duì)于女性的身心產(chǎn)生顯著的影響。乳腺囊性增生病是最常見的乳房疾病。開發(fā)能夠有效治療乳腺增生病的中成藥，有著重要的社會(huì)意義和良好的市場(chǎng)前景。本課題在中醫(yī)臨床應(yīng)用治療乳腺增生病經(jīng)驗(yàn)效方的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)的方法對(duì)其進(jìn)行開發(fā)及深入研究。 乳腺增生病是一種常見的婦科疾病，占女性乳腺疾病的首位[8]。好發(fā)年齡為30-60歲，發(fā)病率為60-80％[9]。臨床特點(diǎn)為乳房脹痛、乳房腫塊，病人多有經(jīng)前脹痛、不適

2、等多種自覺癥狀，病理呈多形態(tài)的增生。以囊性增生、導(dǎo)管上皮高度增生、非典型增生與乳癌關(guān)系密切。本病雖為局部病變，實(shí)則屬機(jī)體內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn)。因此對(duì)于患病婦女身心均有明顯的負(fù)面影響。且該病患者存在一定的惡變比例故對(duì)于本病應(yīng)采取積極的治療。 正常乳房的發(fā)育是受垂體前葉、卵巢和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌的影響的。垂體前葉產(chǎn)生催乳素，直接地影響乳房；同時(shí)又通過卵巢和腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生雌激素和孕激素，間接地影響乳房。妊娠時(shí)，乳房還受胎盤產(chǎn)生雌激素和孕激素

3、的影響。乳腺是性激素的靶器官，卵巢分泌雌激素和孕激素，兩者都能促進(jìn)乳腺組織的發(fā)育，雌激素促進(jìn)乳腺導(dǎo)管生長(zhǎng)，孕激素刺激腺泡發(fā)育，促進(jìn)腺小葉形成。同時(shí)，生理情況下，雌激素能刺激乳管擴(kuò)張，腺上皮增生，黃體素?cái)U(kuò)張的腺管萎縮，增生的上皮細(xì)胞脫落。乳腺囊性增生與機(jī)體內(nèi)分泌，尤其是黃體素和雌激素分泌紊亂密切相關(guān)。 雌激素在乳腺發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。流行病學(xué)研究認(rèn)為雌激素分泌的異常是乳腺增生性疾病、腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。早月經(jīng)初潮、晚絕經(jīng)均增

4、加罹患該病的風(fēng)險(xiǎn)，而絕經(jīng)前卵巢切除則顯著降低其風(fēng)險(xiǎn)。雌激素進(jìn)入細(xì)胞后，與胞內(nèi)受體相結(jié)合，受體變構(gòu)、活化，進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合與靶基因的結(jié)合位點(diǎn)，招募其調(diào)節(jié)因子(co-factor)形成調(diào)控復(fù)合物，修復(fù)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而活化或抑制相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。最終影響其細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。由此可見，在雌激素誘導(dǎo)通路中，雌激素受體的表達(dá)與活性是其限制因素。一方面雌激素穿過細(xì)胞膜后，首先要與相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。另一方面，活化的雌激素受體還要與

5、多種其他因子，如不同的細(xì)胞周期因子、生長(zhǎng)因子受體，相互作用。最終整合機(jī)體內(nèi)外復(fù)雜信號(hào)，導(dǎo)致表型的改變。因此，雌激素水平的變化僅僅是乳腺增生及乳腺腫瘤的誘因。以雌激素受體活化為核心的機(jī)體對(duì)于雌激素的反應(yīng)性是否發(fā)生乳腺增生及腫瘤的決定因素。因此，本研究著重探討疏肝理氣中藥在激素與其受體兩個(gè)層面上的系統(tǒng)調(diào)節(jié)的作用機(jī)制。 中醫(yī)認(rèn)為乳房從解剖上分為乳頭、乳暈、乳脈、乳絡(luò)、乳管、乳囊等部分。其十分強(qiáng)調(diào)乳房與人體整體-經(jīng)絡(luò)、臟腑和氣血的密切關(guān)

6、系。 足陽明胃經(jīng)貫乳中；足太陰脾經(jīng)絡(luò)胃上膈，布胸中，行于乳外側(cè)；足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅，繞乳頭而行；足少陰腎經(jīng)亦與乳房相聯(lián)。臟腑之中腎為先天之本，藏精，又為天癸之源，腎氣盛，天癸至，以使任脈通，太沖脈盛，性器官成熟。沖任二脈起于胞中，上關(guān)元至胸中貫于乳。故所謂，肝、胃、脾、腎、沖任二脈與婦女的生理關(guān)系最大，影響著乳房的發(fā)育和生理功能。 中醫(yī)理論認(rèn)為，乳腺增生病系氣滯血瘀，瘀之不通則成“癖”。臨床常見癥型，本病發(fā)生的主要病

7、因病機(jī)可分為肝郁氣滯，痰氣凝結(jié)和肝郁腎虛。而臨床上以肝郁氣滯證最為常見。肝藏血，主疏匯，喜條達(dá)，惡抑郁，乳頭屬肝，乳房屬胃。若素性憂郁，多愁善感，情懷不暢，或惱怒郁悶，日久不得解脫，則肝氣郁結(jié)，橫逆犯胃，而致肝胃氣滯，氣滯則血瘀，乳絡(luò)瘀阻，或氣滯生痰，瘀痰互結(jié)，痞澀聚結(jié)成癖。 目前，西醫(yī)對(duì)于乳腺囊性增生尚無理想的治療方法。因此中醫(yī)藥療法在對(duì)本病的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。它既可通過整體調(diào)節(jié)平衡陰陽，糾正內(nèi)分泌系統(tǒng)的代謝紊亂，又可采用

8、行氣、通經(jīng)、活血、化痰散結(jié)等方法消除局部腫塊，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。 本課題中所選取的處方丹龍片以民間長(zhǎng)期使用的經(jīng)驗(yàn)效方為基礎(chǔ)，通過專家充分論證并在臨床得以驗(yàn)證，臨床結(jié)果顯示該處方作用顯著、療效穩(wěn)定，不僅能迅速有效地消除乳腺囊腫，同時(shí)對(duì)女性機(jī)體產(chǎn)生良好的整體調(diào)節(jié)作用。本研究運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)的方法對(duì)其進(jìn)行開發(fā)及深入的實(shí)驗(yàn)研究。系統(tǒng)地從抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、活血化瘀等多個(gè)角度探討該藥治療乳腺增生病的藥效學(xué)基礎(chǔ)。應(yīng)用服用丹龍片組動(dòng)物顯著下調(diào)模

9、型動(dòng)物的雌激素水平，而對(duì)孕激素、睪酮、催乳素水平無明顯影響。說明丹龍片可通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌，糾正雌激素紊亂從而達(dá)到治本的目的。丹龍片明顯減小模型大鼠及豚鼠乳房直徑及乳腺體積，減輕乳腺重量，減少乳腺小葉數(shù)和腺泡數(shù)，減小腺泡腔直徑；抑制胸腺萎縮和子宮腫大。升高SOD活性，降低血清MDA含量，從而減輕乳腺組織增生性病變等作用。 乳腺增生病雖有不同的病因、證型，但都存在氣滯血瘀，瘀之不通則成“癖”的病理變化。丹龍片明顯增加血液流速，明顯

10、改善血液流態(tài)，減輕小鼠耳廓微循環(huán)障礙。這說明丹龍片可有效改善微循環(huán)狀態(tài)，具有良好的疏通氣血、消腫散淤、通經(jīng)止痛的作用。服用丹龍片明顯減輕模型大鼠肉芽腫的滲出，同時(shí)降低肉芽腫組織的干、濕重量。明顯降低模型大鼠足跖腫脹度。與激素地塞米松相比，丹龍片不減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重，也不減輕大鼠胸腺、腎上腺重量。鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中丹龍片表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛作用。它可顯著減少扭體次數(shù)，明顯提高痛閾。以上實(shí)驗(yàn)顯示：丹龍片具有良好的疏通氣血、消腫散淤、通經(jīng)止痛的作用。可有

11、效的改善乳腺增生病的主要癥狀。 最后我們對(duì)丹龍片進(jìn)行了系統(tǒng)的藥物安全性實(shí)驗(yàn)。急性毒性試驗(yàn)及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)均顯示：丹龍片未見明顯毒、付作用，較為安全可靠。 因此，通過本研究證實(shí)在以民間長(zhǎng)期使用的經(jīng)驗(yàn)效方為基礎(chǔ)，通過專家充分論證并在臨床得以驗(yàn)證的中藥即能在根本上調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌，糾正雌激素的紊亂調(diào)整雌激素的表達(dá)；又能有效改善血液微循環(huán)，具有良好的疏通氣血、消腫散淤、通經(jīng)止痛的作用。因此，該藥顯示出中醫(yī)藥不同于西藥的整體多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)