顳葉癲癇形成早期異常網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控：從電刺激到光刺激.pdf

1、癲癇（epilepsy）是一種常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以腦內(nèi)異常癲癇神經(jīng)環(huán)路形成為基礎(chǔ)，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)不自主發(fā)作，全球患病率約為0.7-1％。盡管多年來(lái)針對(duì)新型離子通道和GABAa受體功能等作為主要靶點(diǎn)的新型抗癲癇藥物不斷被發(fā)明并應(yīng)用于臨床控制癲癇發(fā)作，但是由于癲癇神經(jīng)環(huán)路及相關(guān)通道/受體的復(fù)雜性等原因現(xiàn)有抗癲癇藥物均無(wú)法有效根治或預(yù)防癲癇，而且有大約30％的癲癇患者對(duì)多種抗癲癇藥物耐受而發(fā)展為難治性癲癇。顳葉癲癇(TLE)是最

2、常見的難治性癲癇類型，其中以海馬及杏仁核為病灶（海馬最為常見）的正中TLE患者75％最終會(huì)發(fā)展為難治性癲癇。如果起源于局灶型的發(fā)作活動(dòng)擴(kuò)散到全腦，則表現(xiàn)為繼發(fā)性的全身性癲癇大發(fā)作(GS)，約70％的局灶性發(fā)作都會(huì)經(jīng)歷GS。對(duì)此類發(fā)作的不完全控制是臨床突然死亡的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)極易引發(fā)發(fā)作相關(guān)的嚴(yán)重意外損傷。目前臨床主要通過(guò)手術(shù)切除顳葉區(qū)病灶讓部分難治性TLE患者短期內(nèi)不再發(fā)作，然而適合手術(shù)的患者有限，而且即使經(jīng)歷術(shù)后仍舊有30％的癲癇

3、患者3-5年內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)。并且TLE手術(shù)切除的區(qū)域（海馬、杏仁核等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)）與學(xué)習(xí)記憶、情感認(rèn)知密切相關(guān)，患者在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)多種認(rèn)知功能障礙及并發(fā)癥。因此，迫切需要尋找其它能有效干預(yù)顳葉癲癇的治療策略和藥物靶點(diǎn)。神經(jīng)電刺激是功能腦外科治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的的新選擇，它通過(guò)向特定的神經(jīng)組織輸送一定頻率、強(qiáng)度、脈沖時(shí)程的電流刺激來(lái)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)及相關(guān)環(huán)路的興奮性，從而達(dá)到治療目的。相比手術(shù)治療，具有創(chuàng)傷小、刺激參數(shù)可調(diào)節(jié)和可逆性（設(shè)備植入后可以拆除）

4、等多種優(yōu)勢(shì)。目前，迷走神經(jīng)刺激（通過(guò)FDA認(rèn)證）作為神經(jīng)外科常用的輔助治療難治性癲癇的手段已經(jīng)逐漸被應(yīng)用。然而，該種方法有效性低，同時(shí)存在較多的副作用使其應(yīng)用受限制。另一方面，深部腦刺激(deep brainstimulation，DBS)在動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景，2010年開展的對(duì)丘腦前核的DBS大型臨床多中心研究初步顯示，具有一定的抗癲癇作用。本人所在課題組前期研究也表明，低頻率電刺激(LFS)在癲癇灶點(diǎn)及灶點(diǎn)外多個(gè)

5、腦區(qū)具有較好的抗癲癇作用，且相比高頻率電刺激更安全。然而由于電刺激的機(jī)制并未得到闡明，導(dǎo)致最佳的刺激靶點(diǎn)和參數(shù)依舊不明，表現(xiàn)為:不同靶點(diǎn)效果不一樣（有的靶點(diǎn)甚至加重癲癇）或者同一靶點(diǎn)也存在矛盾的報(bào)道。因此，繼續(xù)闡明深部腦刺激的作用機(jī)制并研究其抗癲癇特征非常必要。本研究分為兩個(gè)部分：
　　第一部分：低頻率電刺激通過(guò)調(diào)控早期邊緣系統(tǒng)代謝抑制顳葉癲癇的形成。LFS已經(jīng)逐漸成為一種有應(yīng)用前景的治療癲癇的新手段。在本實(shí)驗(yàn)中，我們主要研究LF

6、S在抑制癲癇形成過(guò)程中是否存在治療的關(guān)鍵期。我們采用大鼠杏仁核電點(diǎn)燃模型模擬癲癇形成過(guò)程，在形成過(guò)程的不同時(shí)間點(diǎn)給與LFS，同時(shí)結(jié)合小動(dòng)物正電子斷層掃描(microPET)和多通道腦電記錄(MER)的技術(shù)，研究在不同癲癇形成階段的大腦動(dòng)態(tài)與LFS的治療作用關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)LFS在形成階段的早期7天給與能夠明顯延緩癲癇的形成速度，這種抗癲癇作用與在癲癇形成的整個(gè)階段給與具有類似的效果。然而，如果LFS在癲癇形成的2級(jí)或3級(jí)給予時(shí)（形成過(guò)程的

7、第5±0.3天時(shí)），不但沒有抗癲癇作用，甚至加快了癲癇的后放電同步化擴(kuò)散。MicroPET影像學(xué)顯示，癲癇形成早期階段表現(xiàn)為杏仁核、梨狀皮層、內(nèi)嗅皮層等邊緣系統(tǒng)的低代謝，而LFS能夠明顯增加這些腦區(qū)的葡萄糖代謝量。MER進(jìn)一步揭示，在癲癇早期形成階段，這些腦區(qū)表現(xiàn)為最早的同步化放電傳播。因此，本研究主要證明了調(diào)控邊緣系統(tǒng)的代謝可能是LFS抑制早期癲癇形成的關(guān)鍵。
　　第二部分：去抑制的下托微環(huán)路介導(dǎo)顳葉癲癇繼發(fā)的全身性大發(fā)作。繼發(fā)

8、GS是TLE中一種致殘率非常高的類型，目前其發(fā)病的細(xì)胞和環(huán)路機(jī)制并不清楚。在本文中，我們報(bào)道了用藍(lán)光選擇性激活下托GABA能神經(jīng)元(或小清白蛋白亞型(PV)神經(jīng)元）能通過(guò)抑制錐體細(xì)胞的功能從而延緩顳葉癲癇從局灶性發(fā)作擴(kuò)散到GS的過(guò)程。然而，當(dāng)GS已經(jīng)穩(wěn)定形成后，再激活下托GABA能神經(jīng)元（或PV神經(jīng)元）反而引起錐體細(xì)胞的激活，從而加重了GS。這種加重作用能被鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NKCC1)抑制劑布美他尼或選擇性失活GABA能神經(jīng)元所拮抗，提