以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的BaP致肺癌危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)初探.pdf

1、目的和意義：通過建立以分子標(biāo)記物為基礎(chǔ)的BaP微觀危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)體系，預(yù)測(cè)人體接觸某濃度的BaP下的早期損傷以及探討各種環(huán)境因素和基因因素對(duì)早期損傷生物標(biāo)志物的危險(xiǎn)度，對(duì)進(jìn)一步探索BaP的致突變、致畸、致癌機(jī)制奠定基礎(chǔ)，為評(píng)價(jià)其他多環(huán)芳烴的微觀危險(xiǎn)度及其致?lián)p傷機(jī)制的研究提供方法和模式，并為下一步預(yù)警體系的建立奠定基礎(chǔ)。 資料來源與方法：1.二次數(shù)據(jù)：查詢國(guó)內(nèi)外BaP研究的相關(guān)文獻(xiàn)，利用文獻(xiàn)提供的二次數(shù)據(jù)建立模型。中國(guó)人群CYP1A1

2、和GSTM1基因多態(tài)性對(duì)肺癌的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)方法為Meta分析；各早期損傷生物標(biāo)志物之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系模型由BMD方法建立。2.實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)：由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所鄭玉新教授提供。各環(huán)境因素和各基因多態(tài)性對(duì)體內(nèi)早期損傷的生物標(biāo)志物影響的模型由路徑分析方法建立。 結(jié)果：1.Meta分析：(1)CYP1A1基因MspI多態(tài)性：在14個(gè)研究中，暴露均為MspI多態(tài)的B型和C型。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=36.26，自由度為

3、13，P=0.0005，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并OR值為1.37，95％可信區(qū)間為(1.09，1.72)，總體檢驗(yàn)，Z=2.67，P=0.008，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)CYP1A1基因Exon7多態(tài)性：在這9個(gè)研究中，暴露均為Ile/Val和Val/Val。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=9.72，自由度為8，P=0.29，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并OR值為1.69，95％可信區(qū)間為(1.39，2.06)，總體檢驗(yàn)，Z=5.22，P＜0.

4、00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)GSTM1多態(tài)性：在15個(gè)研究中，暴露均為GSTM1空白型，即-/-型。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=17.26，自由度為14，P=0.24，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并OR值為1.57，95％可信區(qū)間為(1.37，1.81)，總體檢驗(yàn)，Z=6.31，P＜0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.BMD方法建立的各階段多項(xiàng)式模型：(1)BaP→DNA加合物：經(jīng)檢驗(yàn)，BaP與DNA加合物之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。擬合的多項(xiàng)

5、式模型為：DNA加合物(/108核苷)=0.40-0.08×BaP-1.79×10-5×BaP2。(2)BaP→DNA損傷積分：不同濃度BaP作用于細(xì)胞6h后，測(cè)量細(xì)胞DNA損傷積分。經(jīng)檢驗(yàn)，BaP與DNA損傷積分之間有劑量反應(yīng)關(guān)系。擬合多項(xiàng)式模型為：DNA損傷積分=9.31+5.15×BaP-0.16×BaP2。(3)BaP→SCE、MN：擬合對(duì)數(shù)線性模型為：SCE=1.56×ln(BaP)+38.02，MN=3.84×ln(BaP)

6、+77.60。3.路徑分析模型：(1)1-羥基芘(Hydcre)：對(duì)體內(nèi)1-羥基芘量有影響的變量有是否為焦?fàn)t工，工種，是否吸煙，GSTP1和CYP1A1多態(tài)性。影響強(qiáng)弱為：是否為焦?fàn)t工＞工種＞是否吸煙＞CYP1A1多態(tài)性＞GSTP1多態(tài)性。(2)彗星尾矩(Olive)：對(duì)體內(nèi)彗星尾矩大小有影響的變量有體內(nèi)1-羥基芘量，是否為焦?fàn)t工，工種，是否吸煙，XRCC1exon6基因型多態(tài)性，ERCC2exon6基因型多態(tài)性。影響強(qiáng)弱為：是否為焦?fàn)t

7、工＞體內(nèi)1-羥基芘量＞工種＞XRCC1_exon6基因型多態(tài)性＞是否吸煙＞ERCC2_exon6基因型多態(tài)性。(3)微核數(shù)(MNi)：對(duì)體內(nèi)微核數(shù)有影響的變量有體內(nèi)1-羥基芘量，體內(nèi)彗星尾矩大小，是否為焦?fàn)t工，工種，年齡，是否吸煙。影響強(qiáng)弱為：是否為焦?fàn)t工＞工種＞體內(nèi)彗星尾矩大小＞年齡＞體內(nèi)1-羥基芘量＞是否吸煙。經(jīng)檢驗(yàn)，該模型較好擬合數(shù)據(jù)。 結(jié)論：1.BaP代謝活化酶CYP1A1基因MspI多態(tài)B型和C型對(duì)肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)度比A

8、型高37％；Exon7多態(tài)Ile/Val和Val/Val對(duì)肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)度比Ile/I1e型高69％；GSTM1空白型對(duì)肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)度比非空白型高57％。2.各暴露標(biāo)志物和效應(yīng)標(biāo)志物與BaP暴露量均有劑量-反應(yīng)關(guān)系，可以根據(jù)所建立的各模型估計(jì)BaP暴露下體內(nèi)暴露標(biāo)志物和效應(yīng)標(biāo)志物的濃度。3.是否為焦?fàn)t工和其焦?fàn)t工工種是體內(nèi)效應(yīng)標(biāo)志物影響最大的變量，說明接觸BaP是體內(nèi)效應(yīng)標(biāo)志物高的重要原因之一。因此，可依據(jù)PAHs代謝活化酶基因型和其