肥城市食管鱗癌衍變階段的危險(xiǎn)因素及生物標(biāo)志物研究.pdf

1、研究目的：本研究利用肥城市1970～2004年食管癌死亡資料分析食管癌死亡變化趨勢(shì)及特異性；利用2004年1月～2006年12月碘染色內(nèi)鏡普查建立的食管不同病變資源庫(kù)，以食管粘膜上皮基底細(xì)胞增生、不典型增生和癌為指示病例，將傳統(tǒng)流行病學(xué)和分子流行病學(xué)方法相結(jié)合，探討該地區(qū)食管癌及其癌前病變的危險(xiǎn)因素，研究MTHFR、CYP2E1和hOGG1基因多態(tài)性與食管鱗癌衍變階段的關(guān)系，檢測(cè)外周血SCCA2、hTERT和EYA4 mRNA在食管鱗癌

2、衍變階段中的表達(dá)；旨在探討肥城食管癌及其癌前病變的危險(xiǎn)因素和易感基因，尋找食管癌前病變向惡性轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)志物，為食管癌高危人群的篩選、危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)和食管癌的防治提供科學(xué)依據(jù)。 研究方法： 1食管癌死亡變化趨勢(shì)及特異性分析資料來(lái)源：肥城市1970～1974年、1985～1989年和1990～1992年食管癌死亡數(shù)據(jù)資料來(lái)源于山東省衛(wèi)生廳和腫瘤防治研究辦公室組織、山東省醫(yī)科院負(fù)責(zé)進(jìn)行的全死因回顧調(diào)查；1997～1999年和2

3、000～2004年食管癌死亡數(shù)據(jù)為我室在肥城市建立的腫瘤死亡登記報(bào)告資料。 2食管鱗癌衍變階段的危險(xiǎn)因素分析 3食管鱗癌衍變階段的基因多態(tài)性分析 4外周ffnSCCA2、hTERT和EYA4 mRNA在食管鱗癌衍變階段中的表達(dá) 5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析食管癌死亡率變化趨勢(shì)。 研究結(jié)果： 1食管癌死亡變化趨勢(shì)及特異性分析肥城市1970～2004年男性食管癌標(biāo)化死亡率均高于女性，期間不同時(shí)期的男女性別比為

4、2.16～2.67:1。性別比明顯高于河南林州，表明該地區(qū)食管癌病因具有特異性。負(fù)二項(xiàng)回歸分析顯示，該地食管癌死亡與年齡和性別有關(guān)，食管癌死亡率隨著年齡組的增高而增高，每相鄰兩年齡組的RR值為1.67；男性食管癌死亡危險(xiǎn)是女性的2.38倍；而時(shí)期和出生隊(duì)列與食管癌死亡率的變化無(wú)關(guān)聯(lián)。 2食管鱗癌衍變階段危險(xiǎn)因素分析采用多項(xiàng)式Logistic回歸模型進(jìn)行食管不同病變的危險(xiǎn)因素分析，以正常對(duì)照組為比較的基線組，調(diào)整性別、年齡、文化水

5、平和年人均收入(元)后，結(jié)果顯示：20世紀(jì)70年代林州市食管癌的主要危險(xiǎn)因素為營(yíng)養(yǎng)元素缺乏，未發(fā)現(xiàn)吸煙和飲酒與食管癌有關(guān)聯(lián)；隨著經(jīng)濟(jì)條件改善，近年林州市食管癌的資料分析顯示飲酒等成為新的危險(xiǎn)因素。 3食管鱗癌衍變階段的基因多態(tài)性分析3.1 MTHFR基因多態(tài)性與食管鱗癌衍變階段的關(guān)聯(lián)分析本組共檢測(cè)483例標(biāo)本，其中食管癌組79例，不典型增生組106例，基底細(xì)胞增生組184例，正常對(duì)照組114例。MTHFR677位點(diǎn)基因型C/C、

6、C/T、T/T在各組中分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=23.527，P=0.001)。以C/C型作為比較基線，C/T和T/T合并后與其比較，調(diào)整年齡、文化水平、人年均收入和煙指數(shù)后，OR(95％CI)在基底細(xì)胞增生和不典型增生組中達(dá)到顯著性水平，分別為0.32(0.16～0.63)和0.25(0.12～0.51)；OR(95％CI)在食管癌組中為0.82(0.33～2.05)。 以不吸煙/不飲酒+C/C基因型作為比較的基線(OR=1.

7、0)，發(fā)現(xiàn)將C/T和T/T基因型合并后與吸煙/飲酒與否進(jìn)行聯(lián)合分析，在不典型增生組中顯示吸煙、飲酒與C/T和T/T基因型有負(fù)交互作用，OR(95％CI)分別為0.20(0.07～0.57)和0.21(0.07～0.60)，達(dá)到顯著性水平。 3.2 CYP2E1基因多態(tài)性與食管鱗癌衍變階段的關(guān)聯(lián)分析本組共檢測(cè)263例標(biāo)本，其中食管癌組27例，不典型增生組61例，基底細(xì)胞增生組131例，正常對(duì)照組44例。CYP2E1基因型在各組中分布未見(jiàn)統(tǒng)

8、計(jì)學(xué)差異(x2=4.654，P=0.589)；C1/C2結(jié)合C2/C2基因型與C1/C1型比較，食管癌、不典型增生和基底細(xì)胞增生組的OR(95％CI)值分別為0.87(0.29～2.58)、0.79(0.32～1.96)和1.07(0.50～2.32)；與吸煙、飲酒的聯(lián)合分析未見(jiàn)交互作用存在。 3.3 hOGGl基因多態(tài)性與食管鱗癌衍變階段的關(guān)聯(lián)分析本組共檢測(cè)289例標(biāo)本，其中食管癌組34例，不典型增生組69例，基底細(xì)胞增生組1

9、38例，正常對(duì)照組48例。hOGG1基因型在各組中分布未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=6.592，P=0.360)；C/G結(jié)合G/G基因型與C/C型比較，食管癌、不典型增生和基底細(xì)胞增生組的OR(95％CI)值分別為1.07(0.43～2.68)、1.61(0.72～3.58)和1.05(0.53～2.07)；與吸煙、飲酒的聯(lián)合分析未見(jiàn)交互作用存在。 4外周血SCCA2、hTERT和EYA4 mRNA在食管鱗癌衍變階段中的表達(dá)4.1外周血

10、SCCA2 mRNA表達(dá)與食管鱗癌衍變階段的關(guān)聯(lián)分析以SCCA2mRNA/β-actin表達(dá)強(qiáng)度≥0.4作為陽(yáng)性截?cái)嘀担庵苎猄CCA2 mRNA在基底細(xì)胞增生組、不典型增生組、食管鱗癌組和正常對(duì)照組中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為48％(24/50)、60％(30/50)、82％(41/50)和36％(18/50)，各組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=23.497，P=0.000)，其中，食管鱗癌組與其他三組比較有顯著性差異(P＜0.05)，不典型增生組

11、與對(duì)照組比較有顯著性差異(x2=5.769，P=0.016)。多項(xiàng)式logistic回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、性別、吸煙指數(shù)、飲酒指數(shù)和食管癌家族史后，SCCA2的OR(95％CI)在基底細(xì)胞增生組、不典型增生組和癌組分別為1.71(0.73～3.99)、2.77(1.14～6.71)和7.87(2.88～21.55)；以SCCA2/β-actin表達(dá)強(qiáng)度≥0.4作為陽(yáng)性截?cái)嘀禃r(shí)，檢測(cè)靈敏度在基底細(xì)胞增生組、不典型增生組和癌組中分別為

12、48％、60％和82％，特異度均為64％。 4.2外周血hTERT mRNA表達(dá)與食管鱗癌衍變階段的關(guān)聯(lián)分析以hTERT/β-actin表達(dá)強(qiáng)度≥0.4作為陽(yáng)性截?cái)嘀?，外周血hTERT mRNA在食管鱗癌組、不典型增生組、基底細(xì)胞增生組和正常組中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為90％(45/50)、84％(42/50)、80％(40/50)和80％(40/50)，各組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，(X2=2.432，P=0.4.88)；多項(xiàng)式logis

13、tic回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、性別、吸煙指數(shù)、飲酒指數(shù)和食管癌家族史后，hTERT的OR(95％CI)在基底細(xì)胞增生組、不典型增生組和癌組均未達(dá)到顯著性水平，分別為1.36(0.47～3.96)、1.41(0.45～4.44)和2.87(0.78～10.60)。 4.3外周血EYA4 mRNA表達(dá)與食管鱗癌衍變階段的關(guān)聯(lián)分析以EYA4/β-actin表達(dá)強(qiáng)度≥0.4作為陽(yáng)性截?cái)嘀担庵苎狤YA4 mRNA在食管鱗癌組、不典型增生組、

14、基底細(xì)胞增生組和正常組中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為10％(5/50)、4％(2/50)、4％(2/50)和4％(2/50)，各組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=2.597，P=0.458)。多項(xiàng)式logistic回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、性別、吸煙指數(shù)、飲酒指數(shù)和食管癌家族史后，EYA4的OR(95％CI)在基底細(xì)胞增生組、不典型增生組和癌組均未達(dá)到顯著性水平，分別為1.35(0.17～10.80)、1.29(0.15～11.10)和4.22(0.

15、63～28.33)。 結(jié)論： 1肥城市近30多年來(lái)食管癌死亡率變化呈前期平穩(wěn)上升而近期略微下降的趨勢(shì)，可能與該地固定的生活模式和/或遺傳因素有關(guān)；食管癌死亡性別比明顯高于河南林州，表明該地食管癌發(fā)生有其自身特異性。 2影響肥城地區(qū)食管癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素為一級(jí)親屬有食管癌家族史、吸煙、食物纖維素和維生素C缺乏；不典型增生的危險(xiǎn)因素為一級(jí)親屬有食管癌家族史和飲酒；基底細(xì)胞增生的危險(xiǎn)因素為吸煙和飲酒。 3.M

16、THFR677位點(diǎn)C/T和T/T基因型與食管癌發(fā)生無(wú)關(guān)，與食管粘膜不典型增生和基底細(xì)胞增生有關(guān)聯(lián)，在其發(fā)生中起保護(hù)作用，該二基因型可降低吸煙者或飲酒者發(fā)生不典型增生的危險(xiǎn)性。未見(jiàn)CYP2E1基因多態(tài)和hOGG1基因多態(tài)與食管癌衍變不同階段病變有關(guān)聯(lián)。 4外周血中SCCA2 mRNA表達(dá)與食管鱗癌衍變階段有關(guān)， hTERT和EYA4mRNA表達(dá)與食管鱗癌衍變階段無(wú)關(guān)，結(jié)果提示外周血SCCA2 mRNA表達(dá)水平的變化有望用于食管癌前

17、病變的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中，但尚不能對(duì)食管中、重度不典型增生的治療提供輔助診斷的依據(jù)。 創(chuàng)新點(diǎn)與意義 1本研究利用食管癌高發(fā)社區(qū)碘染色內(nèi)鏡加病理活檢建立的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和生物標(biāo)本庫(kù)，以普查診斷的食管鱗癌衍變階段病變及正常者為研究對(duì)象，按照多組病例與一組對(duì)照的病例一對(duì)照研究設(shè)計(jì)，采用多項(xiàng)式Logistic回歸分析食管鱗癌衍變各階段的危險(xiǎn)因素、易感基因和外周血中基因mRNA的表達(dá)。該研究設(shè)計(jì)與以醫(yī)院為基礎(chǔ)的或單一的病例一對(duì)照研究不同