NF-κB抑制劑—吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)對大鼠缺血性心肌損傷后心衰的防治研究.pdf

1、研究背景和目的: 炎癥反應(yīng)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到人們重視。在心肌嚴重缺血性損傷(如心肌梗死)中，伴隨的炎癥反應(yīng)更是參與了心肌損傷、愈合、纖維化以及心功能損害的全過程。研究表明，核因子kB(nuclear factor-KB，NF-kB)在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著重要作用，它的激活可以增強多種炎性介質(zhì)基因的表達，從而引起細胞和組織損傷。單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protei

2、n-1，MCP-1)是誘導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生的主要趨化因子，在NF-kB調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中可能起到重要作用。本研究通過在不同時間點應(yīng)用NF-kB抑制劑—吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(pyrrolidinedithiocarbamate，PDTC)，抑制缺血性損傷心肌的NF-kB激活，觀察其對大鼠缺血性心肌損傷及繼發(fā)心衰的影響，探討其作用機制，為防治缺血性心肌損傷后心衰提供一條新的治療途徑，為今后合理使用NF-kB抑制劑提供實驗依據(jù)。 方法：

3、 1.給大鼠皮下注射大劑量異丙腎上腺素(isoprenaline，ISO)建立大鼠缺血性心肌損傷模型。 2.設(shè)立對照組、實驗組、治療1組(預(yù)防性應(yīng)用PDTC)、治療2組(缺血性心肌損傷后早期應(yīng)用PDTC)。 3.利用免疫組化、RT-PCR及ELISA等方法檢測PDTC對心肌NF-kB、MCP-1mRNA表達的影響及對血清MCP-1水平的影響。 4.利用心臟彩超評估不同時間點應(yīng)用PDTC對大鼠缺血性心肌損傷后心

4、功能變化的影響，同時檢測心肌病理形態(tài)學等變化情況。 結(jié)果： 1.利用大劑量(>85mg/Kg)的ISO對大鼠進行皮下注射，成功復(fù)制了缺血性心肌損傷動物模型。 2.不同時間點應(yīng)用PDTC均能夠有效抑制缺血性損傷心肌NF-kB的激活、下調(diào)心肌MCP-1 mRNA的表達及血清MCP-1水平(P<0.01)。 3.預(yù)防性應(yīng)用PDTC能夠減輕心肌炎癥反應(yīng)，減小心肌細胞損傷范圍，實驗第14天，治療l組左室收縮末期內(nèi)徑

5、(LVESD)較實驗組減小(P<0.05)，射血分數(shù)(EF)優(yōu)于實驗組(P<0.05)；但缺血性心肌損傷發(fā)生后早期應(yīng)用PDTC，實驗組與治療2組心肌壞死面積無明顯差異，與實驗組相比，治療2組肉芽組織替代受損心肌組織延遲，心肌壞死邊緣區(qū)毛細血管密度減低及心肌壞死區(qū)肌纖維母細胞浸潤受抑制，室壁瘤發(fā)生增加，實驗第28天，治療2組LVESD增加更為明顯(P<0.05)，EF更低(P<0.01)。 結(jié)論： 1.預(yù)防性應(yīng)用PDTC能