非小細胞肺癌腦轉移病灶11C-膽堿攝取的臨床應用及其生存因素的相關研究.pdf

1、研究背景和研究目的:
　　 肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，已成為癌癥死亡的首位病因。非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）約占肺癌總數的75％～80％。隨著影像學的發(fā)展、早期檢出手段的提高和NSCLC有效的全身治療，NSCLC腦轉移的發(fā)生率在逐年升高。
　　 長期以來，臨床診斷腦內轉移瘤主要靠CT和MRI，尤其是MRI。但是常規(guī)MRI平掃及強化，反映的是病變的含水量、血流的流空現象和造影

2、劑透過血腦屏障進入病灶等情況，不能提供腫瘤增殖程度和異質性等生物學信息。PET即正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positronemissiontomography，PET)，是利用正電子核素標記葡萄糖、氨基酸等人體代謝物作為顯像劑，通過病灶對顯像劑的攝取來反映其代謝變化，從而為臨床提供疾病的生物代謝信息。PET/CT融合了PET的功能顯像和CT的精確定位，可快速獲得多層面斷層影象、三維定量結果以及三維全身掃描，在腦轉移瘤早期診斷及預后判斷方

3、面有重要意義。
　　 近年來，11C-膽堿(11C-choline，11C-CHO)作為一種新的PET示蹤劑用于多種惡性腫瘤的顯像。在腫瘤細胞內，膽堿的唯一代謝途徑是參于磷脂的合成。膽堿通過磷酸化途徑進入腫瘤細胞，最終整合到細胞膜上，形成膽堿入胞后的化學捕獲機制。并且膽堿一旦被磷酸化后就停留在細胞中，即“化學滯留”，這是膽堿可以用于腫瘤顯像的生物學基礎。活體組織內磷脂酰膽堿31p磁共振波譜顯示:許多腫瘤細胞膜上的磷脂酰單堿成分增

4、多，而相應的正常組織細胞膜上膽堿代謝物濃度很低或無法探測;治療有效時，治療后腫瘤細胞膜上的磷酰單堿成分減少。因此，瘤組織的膽堿攝取速率是反映細胞膜合成速率的指標，也是腫瘤細胞增殖的指標。
　　 11C-CHO代謝顯像劑的優(yōu)點是腫瘤顯像清晰，周圍正常組織攝取膽堿的數量非常有限，放射性很低，而腫瘤組織攝取膽堿相對高，腫瘤/非腫瘤放射性比值高。絕大多數臟器在1～5min時攝取率達最高值，之后逐漸降低或處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。所以注射11C-

5、CHO約5min后即可進行PET顯像。雖然在一些良性腫瘤及瘤樣病變膽堿攝取亦增高，有一定的假陽性及假陰性率，但如果應用適當，11C-CHO在腦腫瘤顯像具有潛在的優(yōu)勢。
　　 數十年來，全腦放療(wholebrainradiotherapy，WBRT)在腦轉移治療中保持著主導地位，能夠使腦轉移患者獲得3～6月的生存期。近來多項臨床研究報道替莫唑胺(temozolomide，TMZ)，尤其是低劑量TMZ聯(lián)合WBRT對NSCLC腦轉移

6、有一定的療效。影響腦轉移生存的臨床變量已經被深入研究，重要的變量包括:性別、年齡、體力狀態(tài)評分、腦轉移灶數目（單個或多個）、原發(fā)灶病理類型（鱗癌或非鱗癌）以及顱外腫瘤狀況（控制或非控制）。其中，體力狀態(tài)評分被一致地認為是影響生存的決定性因素，其次是治療方法。原發(fā)疾病確診至出現腦轉移的間隔時間也影響預后，間隔時間長者為預后有利因素。11C-CHOPET在腦轉移瘤中的良好顯像，且能反映腫瘤細胞增殖情況，可能具有在預測腦轉移瘤的生存的價值。<

7、br>　　 研究內容:
　　 1、11C-膽堿PET/CT對非小細胞肺癌腦轉移的診斷價值;
　　 2、低劑量替莫唑胺同步全腦放療對比單純全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移;
　　 3、影響非小細胞肺癌腦轉移生存的多因素研究。
　　 研究方法:
　　 1.對30例臨床診斷非小細胞肺癌腦轉移或可疑腦轉移的患者進行顱腦MRI檢查及11C-CHOPET/CT檢查，對11C-CHO攝取進行視覺分析和半定量分析

8、，探討SUV值與性別、年齡、病理類型及ECOG評分的相關性。計算11C-CHOPET/CT顯像的各個指標對肺癌腦轉移診斷的敏感性和特異性。
　　 2.對90例確診為非小細胞肺癌腦轉移的患者隨機分組，分別進行低劑量替莫唑胺同步全腦放療與單純全腦放療，并進行長期隨訪，觀察其臨床療效及相應的毒副反應。
　　 3.通過Cox比例風險模型探討性別、年齡、腫瘤病理類型及治療方式的等各種臨床因素及腦內轉移灶的11C-CHO攝取等生物因

9、素與生存的關系。
　　 4.病理檢查:對所取組織行常規(guī)病理HE染色，光學顯微鏡觀察。
　　 5.統(tǒng)計學處理:使用SPSS13.0軟件進行數據分析，定量測定結果用均數±標準差(X±s）或中位數表示，兩組樣本均數的比較采用t檢驗，多個不同水平間的比較采用單因素方差分析(One-WayANOVA)或Mann-Whitney秩和檢驗，數據間的相關性采用Pearson或Spearman相關性分析。ROC曲線用于比較各個指標的診斷效

10、能。應用Cox比例風險模型進行多變量回歸分析。以P＜0.05為具有統(tǒng)計學顯著意義。
　　 研究結果:
　　 1.30例肺癌患者經手術、磁共振顯像及隨訪證實有26例存在腦轉移，共發(fā)現45個腦轉移瘤灶，CHOPET顯示的高中代謝灶39個，診斷腦轉移瘤的敏感度性、特異性和準確性分別是86.7％(39/45)，特異度85.7％(6/7)，準確性86.7％(45/52)。
　　 2.11C-CHO顯像劑的4個半定量指標SU

11、Vmax、L/MCU、L/WM、L/CTX的均值分別是:1.1276、4.1160、9.0769、4.7203，對于腦轉移瘤均有良好的診斷效能，所有AUC均＞0.9(P＜0.01)。
　　 3.轉移灶長徑和SUVmax存在統(tǒng)計學相關性，相關系數r=0.454(P＜0.01)，腫瘤長徑越大CHO攝取值越高;不同性別、不同年齡段間腫瘤大小及SUVmax值均無統(tǒng)計學差異;
　　 4.4個半定量指標SUVmax、L/MCU、L/

12、WM和L/CTX鱗癌腦轉移中的均值分別是:1.3178、5.1638、10.3739、5.4774，腺癌腦轉移均值分別是:1.0007、3.4175、8.2119、4.2156;鑒別不同病理類型的效能均較差，AUC分別是0.642、0.711、0.626、0.619，僅L/MCU有一定的鑒別效能(P=0.018)。
　　 5.WBRT聯(lián)合同步低劑量替莫唑胺對腦內病灶療效有效率73.3％;單純WBRT組有效率77.8％(P＞0.0

13、5)。中位生存期(OS)WBRT聯(lián)合同步低劑量替莫唑胺組10.0個月，單純WBRT組7.5個月，聯(lián)合治療組有顯著生存優(yōu)勢(P=0.002)。
　　 6.兩組均常見頭痛、皮疹及脫發(fā)，且脫發(fā)多為Ⅲ級以上。單純WBRT組血液學及胃腸道反應輕微。WBRT聯(lián)合同步低劑量替莫唑胺組耐受性良好，其最常見的不良反應是血液學毒性和胃腸道反應。兩組Ⅱ級以上血液學毒性、胃腸道反應和肝功損傷有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
　　 7.對90例患者

14、的生存資料進行Cox比例風險模型分析顯示原發(fā)灶病理類型、ECOG評分、合并內臟轉移及同步替莫唑胺化療是影響生存的獨立因素(P＜0.05)，而性別、年齡及腦轉移灶的數目與生存無關(P＞0.05);對26例腦轉移患者的11C-CHO攝取的4個半定量指標與生存的關系進行Cox比例風險模型分析，顯示SUVmax、L/WM和L/MCU影響生存(P＜0.05)，而L/CTX與生存無關(P＞0.05)。
　　 結論:
　　 1.11C

15、-CHOPET/CT對NSCLC腦轉移有良好的診斷價值，但對于鑒別不同病理分型效能有限。11C-CHO攝取值與性別、年齡無關，而與腫瘤的病理類型及腫瘤大小有關，肺鱗癌腦轉移瘤11C-CHO攝取值大于肺腺癌。
　　 2.WBRT聯(lián)合低劑量TMZ治療NSCLC腦轉移較單獨WBRT顯著延長生存期，且耐受性良好。影響生存的臨床因素有原發(fā)灶病理類型、ECOG評分、是否合并內臟轉移及聯(lián)合低劑量替莫唑胺化療;生物因素有腦內轉移瘤灶SUVmax