替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀防治糖尿病大鼠血管內(nèi)皮損傷的實驗研究.pdf

1、研究背景和目的：美國心臟協(xié)會(AHA)1999年就明確提出“糖尿病是心血管病”，很多研究結(jié)果已經(jīng)表明胰島素抵抗(IR)形成的早期階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞就已經(jīng)存在功能及結(jié)構(gòu)的雙重異常，而內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生動脈粥樣硬化的早期改變。近年研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞生長因子(HGF)是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)性因子，糖尿病時血管HGF的生成減少，而HGF 的減少可能是內(nèi)皮損傷的觸發(fā)器。替米沙坦是一個獨特的ARB，具有選擇性PPARγ調(diào)整活性，能夠改善胰島素抵抗、降

2、低血糖水平。他汀類藥物早已廣泛用于糖尿病治療，但ARB與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用防治糖尿病血管內(nèi)皮損傷及其機(jī)制有待闡明。本研究用替米沙坦以及替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀干預(yù)糖尿病大鼠，觀察其對主動脈HGF表達(dá)以及內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、功能的影響，探討其防治內(nèi)皮損傷的可能機(jī)制，為臨床防治糖尿病早期動脈粥樣硬化尋找更有效的治療提供實驗依據(jù)。 方法：50只雄性SD大鼠隨機(jī)抽取10只作為正常組，其余40只建立糖尿病動物模型。將成模的糖尿病大鼠隨機(jī)分成糖尿病

3、組(n=10)、替米沙坦組(n=10)、聯(lián)合干預(yù)組(n=9)。替米沙坦組給予替米沙坦(6.5mg.kg-1.d-1)干預(yù)處理，聯(lián)合干預(yù)組給予替米沙坦(6.5mg.kg-1.d-1)及阿托伐他汀(2.5mg.kg.1d-1)干預(yù)處理，正常組及糖尿病組給予等量蒸餾水干預(yù)處理，時間均為8周。8周后，測量大鼠收縮壓(SBP)，然后心臟穿刺采血處死大鼠采集血液和主動脈標(biāo)本，檢測大鼠血糖、血脂、過氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO

4、)水平；免疫組化學(xué)法(immunohistochemisty,IHC)及RT-PCR法檢測主動脈HGF的表達(dá)；透射電鏡觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)。 結(jié)果：(1)與正常組比較：糖尿病組收縮壓(SBP)、血糖(Glu)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、丙二醛(MDA)水平均明顯升高(P<0.05)；高密度脂蛋白(HDL)、過氧化氫酶(CAT)、一氧化氮(NO)水平均顯著降低(P<0.05)；主動脈HGF蛋白及

5、HGFmRNA表達(dá)水平明顯減弱(P<0.05)；透射電鏡示內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生了腫脹、壞死、脫落等損傷性改變。(2)與糖尿病組比較：替米沙坦組及聯(lián)合干預(yù)組SBP、Glu、TC、TG、LDL、MDA水平均明顯降低(P<0.05)；HDL、CAT、NO水平明顯升高(P<0.05)；主動脈HGF蛋白及HGFmRNA表達(dá)顯著增強(P<0.05)；透射電鏡下內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)明顯改善。(3)與替米沙坦組比較：聯(lián)合干預(yù)組TC、TG、LDL、MDA水平的降低以及H

6、DL、CAT、NO水平的升高都更明顯(P<0.05)；SBP有所降低，主動脈HGF蛋白及HGFmRNA表達(dá)有所增強，但均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；透射電鏡下內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)基本恢復(fù)正常。 結(jié)論：糖尿病大鼠血壓、血糖升高，血脂代謝紊亂，氧化應(yīng)激加劇，血管內(nèi)皮保護(hù)性因子HGF表達(dá)水平減弱，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生了腫脹、壞死、脫落等損傷性改變，內(nèi)皮功能受損；替米沙坦能夠降低血壓、血糖，改善血脂代謝紊亂，發(fā)揮抗氧化作用，上調(diào)HGF的表達(dá)，從而使糖